幼年斑马鱼大脑三维血管网络的共聚焦显微成像图片（中国科学院脑科学与智能技术卓越中心供图）
在大脑发育过程中，血管的路径选择对脑血管三维网络的形成至关重要。是什么因素决定了脑血管生长的路径选择？我们的脑血管是怎样生长的？我国科学家的一项成果让我们对这两个问题有了新的认识。
中国科学院脑科学与智能技术卓越中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杜久林团队以斑马鱼为模型，发现了大脑血管内皮顶端细胞分支上机械敏感通道Piezo1介导的钙离子活动的频率高低导致顶端细胞分支的收缩或伸长的命运，从而决定血管生长的路径选择和脑血管网络的形成模式。相关研究成果8月21日在线发表于《神经元》。
血管发育主要通过血管新生的方式，持续地从已存在的血管上生长出新的血管分支，从而形成一个复杂但有序的三维血管网络。
血管内皮顶端细胞位于血管生长锥的前端，不断地从其尖端处伸出多个动态变化的亚细胞分支及浓密的丝状“伪足”，探索周围的组织微环境，并引领血管生长锥向其靶标血管生长，这个过程是“血管内皮顶端细胞的路径选择”。
“这个路径选择非常重要”，杜久林形象地把顶端细胞比喻为血管生长的“火车头”。他说：“火车头”决定了所在血管的生长路径，也是决定各器官组织中（包括大脑）三维血管网络模式的关键。”
为了进一步了解探索血管内皮顶端细胞路径选择的细胞分子机制，杜久林团队首先通过在体长时程成像实时观察幼年斑马鱼脑部内皮顶端细胞在发育过程中的细胞形态和钙离子的动态变化，研究发现内皮顶端细胞不断地伸出动态性很强的亚细胞分支，“缩回”的亚细胞分支被淘汰，直至完全消失；而“伸长”的亚细胞分支被稳定下来，进而决定了内皮顶端细胞的生长方向。
研究人员还发现，脑血管内皮顶端细胞的分支上呈现不同频率的局部自发钙离子活动。实验结果表明，高、低频钙离子活动分别决定了顶端细胞分支收缩和伸长的命运。其中，“高频”钙离子活动与顶端细胞分支的“收缩”密切相关，而“低频”钙离子活动则与顶端细胞分支的“伸长”相关。
通过对局部钙离子活动的来源进行探究，研究人员发现机械敏感性阳离子通道Piezo1介导了顶端细胞局部钙离子活动的产生和相应分支的生长命运; 敲除 piezo1可导致斑马鱼大脑血管内皮顶端细胞分支上钙离子活动的减少、顶端细胞路径选择缺陷和大脑三维血管网络发育异常。研究发现，钙激活的蛋白水解酶 Calpain和一氧化氮合成酶(NOS)信号通路分别介导了Piezo1-钙离子活动诱发的顶端细胞分支的收缩或伸长的命运。
此项研究首次阐明了大脑三维血管发育过程中机械敏感通道Piezo1及其下游的钙离子活动对内皮顶端细胞的路径选择的重要作用。
“8年前，我们团队曾发现大脑血管三维网络形成后，局部脑血管中血流的降低和变异引起血管内皮细胞的迁移，导致所在血管消失，进而简化了飞速增长的脑血管三维网络，提高了脑血流效率。” 杜久林表示，“前期的积累结合这项成果，我们能从血管生长和修剪的‘阴-阳’两个侧面系统揭示大脑血管三维网络的形成机制。”
“理论上可以通过人为调节顶端细胞分支的钙离子活动来调控血管生长的方向，或许能为血管损伤疾病治疗中控制血管修复提供思路，当然理论离应用任重道远。” 杜久林说。
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.07.025
