为“抗肿瘤战士”T细胞蓄力赋能

科学家发展CAR-T细胞治疗新方法

装载了CD3e的CAR-T细胞就像装配了新型发动机的升级版铲车，相比原版铲车（28Z CAR-T细胞）续航更久（细胞生长持续性更好），排放更低（细胞因子分泌更少），具有更强的清除肿瘤活性。

T细胞是人体内抗肿瘤的天然战士，能依靠它的受体（TCR）识别肿瘤抗原。如何为T细胞蓄力赋能、让其精准持续“击杀”体内肿瘤细胞？我国科学家给出了新答案。

中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所，以下简称分子细胞卓越中心）许琛琦团队、北京大学医学部黄超兰团队和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫团队合作，从T细胞信号转导的基础研究出发，发展了CAR-T细胞治疗的新方法。相关研究成果于北京时间7月29日深夜在线发表于国际学术期刊《细胞》。

TCR能识别肿瘤抗原，但并非所有的TCR都能承担这个任务。因此科学家利用基因工程技术为T细胞加装“利器”——特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体（CAR），改造后的T细胞可以精准“击杀”体内肿瘤细胞。“ 但在CAR-T细胞治疗上，CAR-T细胞也有不少缺点。”

许琛琦说：“CAR-T细胞过度“活跃”易引起细胞因子风暴，引发免疫系统不可控造成的风险；CAR-T细胞在体内的持续性不高，因此，不能对肿瘤细胞进行长期监控，会导致肿瘤复发。”

在此项最新研究中，研究人员综合运用免疫学、质谱学、生物化学、生物物理学等技术手段研究TCR中关键信号分子CD3e的信号转导机制。黄超兰团队通过开发基于质谱的绝对定量蛋白质组新方法（TIMLAQ-MS），揭示了T细胞受体-共受体（TCR-CD3）复合物酪氨酸在抗原刺激下的动态磷酸化修饰全貌，解析了不同CD3链ITAM结构域磷酸化特征的奥秘，从中发现了其中一条亚基CD3e的单磷酸化现象。许琛琦团队和惠恩夫团队发现单磷酸化的CD3e ITAM可招募抑制性信号分子Csk，同时可通过其BRS信号基序招募活化性信号分子PI3K。“CD3e招募到的两个信号分子功能相反，Csk好比‘刹车’，PI3K就像‘油门’，让临床治疗变得可控”许琛琦解释说。

在临床上目前使用的28Z CAR中整合入CD3e，可以降低细胞因子分泌，并且促进细胞生长和存活，整体提高其持续性。

许琛琦表示，在小鼠模型中，相比于“原版”，“升级”后的E28Z CAR-T抗肿瘤活性明显提升。“目前，我们的研究还处于小鼠实验阶段，鉴于其在血液瘤和实体瘤治疗中展现的良好应用前景，争取早日将试验成果应用于临床，是我们研究的目标。”

把论文写在祖国大地上，民生赖之以兴。“我们的科学技术要转化为生产力，虽然最终目标是应用，但是离不开基础研究这一源头活水。”在中科院院士、分子细胞卓越中心学术委员会主任李林看来，“不管评价体系如何改变，基础研究源头创新的重要性不会改变，而这一研究成果就是很好的案例。”

“希望我们科学家的这项科研成果能有一天反哺社会，为纳税人、为广大患者带来福音。”分子细胞科学卓越中心主任刘小龙说。

相关论文信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30883-7