边志磊博士后（左）、兰雨研究员（中）和刘兵研究员观察细胞并讨论。
巨噬细胞是人体免疫系统的重要组成细胞，它可以吞噬细胞残片、垃圾，消化病原体，发挥“清道夫”的作用，还能像“哨兵”一样提醒其它免疫细胞“有敌入侵，准备战斗”，在免疫细胞与病原体激战时，它也常常冲在最前面。
随着研究深入，科学家们发现，它还可以调控器官发育，维持组织细胞间稳态，影响组织再生，参与神经系统修复等等。
巨噬细胞功能的失调与癌症、糖尿病及阿尔兹海默病等多种疾病密切相关。但一直以来，人们并不清楚，这种在“天使与恶魔”角色中切换自如的细胞最初来自哪里。
最近，一项来自解放军第五医学中心刘兵课题组、暨南大学基础医学院兰雨课题组等的研究揭示了人胚胎巨噬细胞的多重起源及发育过程，解析了组织驻留巨噬细胞特化过程的关键分子特征。相关研究结果在线发表于《自然》。
寻找巨噬细胞来源的“金钥匙”
除了为人熟知的免疫功能，巨噬细胞也发挥着一些重要的非免疫作用。胚胎早期，巨噬细胞参与卵黄囊脂质代谢、造血微环境形成、骨和神经系统发育等。
对成体来说，新生成的血液和免疫细胞一般认为都是由造血干细胞分化而来。但新近研究发现，小鼠体内有一些巨噬细胞比造血干细胞出现的还早，它通过自我更新，稳定持续地存在着。也就是说，这类巨噬细胞并不是由造血干细胞分化而来的。
已有研究发现，巨噬细胞早在小鼠肝脏造血发生前，就在卵黄囊中发育分化了，还在趋化因子的诱导下，随着血液到达脑部、表皮、肝脏等各个器官组织中“长期驻扎”，形成组织驻留型巨噬细胞。
“小鼠中的发现，让我们自然想探究人体中的情况，人巨噬细胞是否也存在多种起源？”该研究的第一作者、暨南大学基础医学院博士后边志磊说。
但是，由于胚胎样本获取不易、发育早期的巨噬细胞极其稀少，更无法追踪标记等客观原因，该领域研究一直无法取得突破性进展。
边志磊告诉《中国科学报》，“直到最近几年，单细胞组学技术的出现为解决这一科学难题提供了契机。课题组通过利用这项技术在在造血发育研究领域的不断积淀，终于掌握了探究巨噬细胞来源的‘金钥匙’，即单细胞转录组测序。”
从卵黄囊中来，到全身去
研究人员首先从3-8周共8个人胚的卵黄囊、头、肝、循环血、皮肤、肺等组织或器官中，按照发育时间进行定期间隔取样，而后利用高精度的单细胞转录组测序技术，最终得到1231个细胞的高质量测序数据，据此绘制了人胚造血细胞发育图谱。
边志磊介绍，巨噬细胞最早来自于卵黄囊，且分两波产生，一波在卵黄囊中直接产生，而后分布到胚胎各处；另一波是由卵黄囊中的髓系偏向祖细胞迁移到肝脏后，先分化为单核细胞，再分化成巨噬细胞。
“这两种发育路径与此前在小鼠中的发现高度相似，表明巨噬细胞发育具有相当保守性。”他说。
而后，他们分别解析了这两种起源巨噬细胞的发育过程。
头部的小胶质细胞属于第一种起源：在受孕约34天后，部分头部巨噬细胞开始出现小胶质细胞分子特征（SALL1基因）；在受孕约41天后，伴随着C3、P2RY12等标志性基因表达，头部巨噬细胞逐渐特化为典型的小胶质细胞。
肝脏单核细胞属于第二种起源：卵黄囊中的髓系偏向祖细胞迁移到肝脏后，分别向单核细胞和粒系特征两个方向进行特化，肝脏产生的单核细胞也可进入组织并最终分化为巨噬细胞。
为人体巨噬细胞研究奠基
为了验证第二种起源的准确性，研究人员们还进行了单细胞体外培养实验。
边志磊介绍，利用流式检测，他们分离出了184个人体最早的、卵黄囊起源的造血祖细胞，并进行培养，最终有约36%的单细胞出现增殖和分化。随机抽取其中39个细胞进行流式检测后发现，大部分细胞都能分化成单核细胞、粒细胞、红细胞等，具有多系分化的潜能。
并且，不管是分子特征还是分化能力，这些细胞都更倾向单核及粒细胞特征。
“有些巨噬细胞正是从单核细胞分化而来的，这再次说明卵黄囊产生的造血祖细胞，的确具有在肝脏分化为单核巨噬细胞的能力。”他说。
该研究的通讯作者、暨南大学基础医学院教授兰雨告诉《中国科学报》，“我们的研究解答了组织驻留型巨噬细胞‘从哪里来到哪里去’的核心问题，从单细胞层面解析了其逐渐发育及特化的分子过程，这可能对巨噬细胞相关疾病的诊断和治疗提供启发。”
香港科技大学
部教授温子龙评价说，“该研究跨越人体胚胎的多个发育阶段、覆盖多个组织器官，是目前为止对人体胚胎巨噬细胞发育最系统完整的研究。”
“此外，通过胚胎样本获得的在体实验数据比体外实验数据更真实可靠，这为将来人体巨噬细胞的研究奠定了坚实的基础。”温子龙说。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2316-7
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