最近，北京协和医院心内科教授荆志成团队发现罕见病特发性肺动脉高压（IPAH）的全新疾病基因前列腺素合成酶（PTGIS），该基因的罕见变异可解释6.1%的IPAH患者病因。研究同时发现，携带PTGIS罕见变异的患者对前列环素类药物治疗更为敏感，或可为临床精准用药提供指导。相关研究成果在线发表于《美国医学会杂志·心脏病学》。

IPAH是一种罕见恶性心血管疾病，病理机制不清，患者预后极差。BMPR2是已知的最主要IPAH致病基因，但仅能解释14.5%的中国IPAH患者遗传病因，还有大量疾病相关基因未被揭示。

基于此，荆志成带领团队开展临床和基础研究。去年，该团队完成首次中国人大样本IPAH临床队列全基因组遗传研究，发现全新IPAH致病基因BMP9，引起国际学术界高度关注。

《欧洲心脏杂志》还对此进行了长篇报道，介绍了该团队在心血管疾病的遗传学、队列研究以及新药研发方面所取得的成就。

研究团队首先对42个不携带BMPR2突变的IPAH患者进行全基因组测序，发现PTGIS基因罕见变异在IPAH患者中显著聚集。随后，扩大样本的验证表明，PTGIS基因罕见变异在IPAH患者中发生频率为6.1%，显著高于健康对照人群0.8%的发生频率，使IPAH发病风险上升7.8倍。

IPAH患者中共发现三种PTGIS基因罕见变异：一个剪接位点变异（c.521+1G>A）和两个错义变异（p.R252Q和p.A447T）。功能研究表明这三种变异均导致PTGIS蛋白功能缺失：剪接位点变异导致错误mRNA剪接；两个错义变异均显著降低了PTGIS蛋白合成前列腺素（PGI2）能力，也降低了PTGIS蛋白保护血管内皮细胞的功能，使血管内皮细胞更易凋亡和受损。

更让人兴奋的是，PTGIS罕见变异与IPAH患者肺血管反应性具有很强的相关性。线性回归模型研究表明，与不携带PTGIS罕见变异患者相比，携带罕见变异患者在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明显，心功能指数升高更明显。这意味着携带PTGIS罕见变异的患者对前列环素类药物的肺血管反应更敏感，很可能更适合进行前列环素类药物治疗，说明PTGIS罕见变异具有重要的指导临床治疗价值。

PTGIS基因罕见变异的发现是一个重大突破，不仅解释了额外6.1%IPAH患者的病因，亦可为临床精准用药提供指导。

“当世间存在肺动脉高压这种疾病时，也在患者体内留下了解决问题的密码，科研工作者的使命就是要寻找到这些密码。”荆志成表示。

据悉，中国医学科学院阜外医院副研究员王晓建、孙凯，副主任医师徐希奇为该论文共同第一作者，荆志成和哈尔滨医科大学校长张学为共同通讯作者, 北京协和医院党委书记张抒扬全程参与了研究的设计和实施。