幻觉妄想、思维破裂、情感淡漠......精神分裂症给患者和家人带来沉重的伤害，严重时还会给社会带来负担和危害。

然而，精神分裂症的生物学病因是什么、患者的神经系统究竟发生了怎样的改变，至今尚未可知，这使得临床治疗难以“对症下药”。

近日，中国科学院自动化研究所脑网络组研究中心研究员刘冰与研究员蒋田仔领衔，联合国内外多家单位的研究团队经过历时十年刻苦攻关，共同建立了基于多水平多组学的精神疾病研究框架，首次发现纹状体环路功能异常是精神分裂症精准诊疗的有效生物标记，这一发现或将推动神经影像成为未来精神医学领域的有效临床工具。相关研究成果发表在《自然—医学》杂志。

寻找精准诊疗的“靶标”

在电影《hello！树先生》中，由王宝强饰演的“树哥”在结婚前夜，精神分裂症症状彻底爆发，出现了丰富的幻觉、妄想，完全沉浸在自己的世界里，而后渐渐分不清现实和虚幻，一步步走向“树先生”，诸多细节令人印象深刻。事实上，他从“树”到“树先生”的过程正是精神分裂症疾病的演变过程。

影视剧对精神分裂症患者的描写时常充满悲剧色彩，而现实往往有过之而不及。作为一种严重的慢性、高致残性精神障碍, 全球精神分裂症终生患病率约1%。

“然而，精神分裂症的临床诊断在过去数十年没有任何实质性变化。”论文通讯作者之一刘冰告诉《中国科学报》，其中一种原因可能是现有症状定义过于宽泛，无法提供生物学上已知的治疗靶标。“过去，诊断主要基于临床医生的直观经验，缺乏有效、可靠、有指导意义的生物标记物来辅助诊断及个体化治疗。”

因此，建立一个基于生物标记的全新临床及研究框架被认为是21世纪精神疾病领域最关键的问题之一。这将有利于改善预后，并促进对经典诊断类别病理生理学的深入理解。

刘冰表示，已有精神疾病的生物标记往往基于单中心、组分析、单层次水平，面临无法独立验证、不是个体化指标，以及不具有生物学意义等困境。因而，至今没有可以应用于精神疾病临床精准诊疗需求的生物学标记。

事实上，就精神分裂症而言，“对症治疗”十分关键。精神分裂症的治疗主要基于抗精神病药物，而患者对其反应具有较大异质性。约有三分之一属于临床难治性精神分裂症患者，由于没有进行早期疗效判别并采取有针对性的治疗方案，极大影响了疾病的预后并增加了巨大的医疗负担。

此外，脑影像技术使人类对脑结构和功能活动的定量测量成为可能。论文通讯作者之一蒋田仔告诉《中国科学报》，该技术已在各级医院广泛使用，但缺乏用于精神分裂症等所有精神疾病的诊断和疗效评价的脑影像学指标。“我们试图基于神经影像学寻找客观定量的生物学指标，以突破精神分裂症在早期诊断和疗效评价中所面临的巨大瓶颈。”

10年“寻标之路”终结果

10年前，刘冰和蒋田仔团队便开启了“寻标之路”。在国家“973计划”、中科院先导专项、国家重点研发计划精准医学专项和国家自然科学基金等项目的支持下，研究人员建立了一个统一标准的高质量多中心精神分裂症影像学数据库，其中包含了千余例精神分裂症患者与正常对照的多模态影像学数据、临床评估、遗传学信息、随访评估等数据，以及围绕这一方向的其他相关研究。

本研究正是以上述大样本数据库作为基础开展的。

目前的假说认为，纹状体在精神分裂症的病理过程中起着关键作用，大多数精神分裂症患者所使用的抗精神病药物主要依赖于对纹状体多巴胺D2受体的阻滞。

基于这一假说，研究人员创新性地提出了纹状体功能异常(Functional Striatal Abnormality, FSA)的概念，并认为纹状体功能异常可作为精神分裂症的诊断与疗效评价的重要指标。

他们采用功能磁共振技术及机器学习方法，发展了一个定量化评估纹状体功能异常的指标，以此作为精神分裂症精准诊疗的影像学生物标记，可对精神分裂症患者的纹状体病理性功能异常进行个体化的定量评估与机制解析。

为了验证这一指标和研究设想，研究人员通过提取基于影像的纹状体功能特征、评估纹状体功能异常稳定性、构建诊断模型、预测个体化疗效预测，以及结合多组学的生物机制进行解析，最终揭示了这一新的神经影像标记在个体化精准诊断与疗效预测方面的潜在临床转化价值。

刘冰坦承，这条路并非一帆风顺。在数据收集完后的5年时间里，他们始终未找到合适的指标。比如，生物标记的稳定性和可重复性是他们的首要目标，然而在数据分析早期，研究人员多次满怀期望地发现了新的指标，却发现在不同医院、不同机型上的可重复性结果并不让人满意，也不符合将来临床应用的需求。

一次次探索、尝试，终于“守得云开见月明”。

“我们首次发现，纹状体环路功能异常是精神分裂症精准诊疗的有效生物标记。”刘冰表示，该生物学指标可以较精准地从健康人群中筛查出精神分裂症患者，并预测患者未来的抗精神病药物治疗效果。

除此之外，研究人员还发现该指标或可辅助医生在选择不同机制的抗精神病药物时提供重要生物依据。

审稿人评价：“该研究对该领域具有独一无二的贡献”。

团队作战加速应用

这是一项基础研究与医学临床密切结合的交叉合作研究，共有20余家科研院所和医院共同参与，涉及脑科学、医学影像、精神病学、人工智能等多个学科。

“尤其在临床数据收集方面，由自动化所团队设计统一的收集标准与质控流程，各临床合作单位及时汇总临床资料及数据病进入统一的数据库，这种合作模式保证了所收集临床数据的质量及标准，对于后续的分析与研究至关重要。”蒋田仔说。

基于纹状体环路功能异常的生物标记，在精神分裂症的辅助诊断及个体化疗效评估方面显示出了潜在临床应用价值。基于此，研究人员已分别开发出便于临床试验的离线和在线的精神分裂症纹状体功能异常评估工具。

令研究团队感到欣慰的是，目前国内已有多家临床医院的专家与他们探讨并设计详细的多中心临床试验，以加快这一新发现的生物标记的临床转化进程。

不过，在刘冰看来，研究工作尚未结束。“目前的发现还只是影像学水平的其中一个指标，结合其他层次的评估，可能会对疾病有更深入更准确的理解。”

下一步，他们将会结合遗传与分子层次等，试图建立更系统化的生物学指标，并且在动物模型上进行更深入的机制解析。