3月11日，中美欧科学家们联手在《科学》杂志子刊《科学转化医学》发表了一项关于肿瘤免疫治疗机制的最新进展。该研究首次阐明树突状细胞在PD-L1抑制剂中对于临床抗肿瘤治疗的关键作用和机制，将为以后在临床筛选病人和指导联合用药带来积极意义。

“树突状细胞膜上的PD-L1/ B7.1交互结合性对PD-L1的治疗有意义深远的免疫学和临床指导价值。“《科学转化医学》的资深主编Pujanandez特意为此项研究配发了一篇名为《免疫检查点的抢座位游戏》的评论文章。

据悉，此项研究的作者分别来自中国的信达生物制药集团、美国的基因泰克、瑞士的罗氏制药、荷兰的莱顿大学等机构。

仅有不足三成的病人获益

“我们通过体外细胞实验模拟了树突状细胞在PD-L1抗体结合后诱导抗原特异性T细胞活动增殖的机理。更重要的是，我们在两个关键临床试验里发现了肾癌和非小细胞肺癌的病人，在治疗前的肿瘤组织里高表达树突状细胞的相关基因和临床疗效（总成活率）成正相关性。”论文通讯作者、信达生物制药集团新药生物与转化医学副总裁徐伟表示。

其实，自2014年首个PD-1药物上市以来，PD-1/PD-L1通路的抑制剂已给临床抗肿瘤治疗带来了革命性的突破。这些药物都通过特异性阻断T细胞表面的导致肿瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受体配体1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性来治疗肿瘤。

在临床上，尽管PD-1/ PD-L1通路抑制剂在广谱肿瘤科里都有效果，但是总体来说只有10%~30%的病人能够在临床上获益。那么，如何预判具有什么样生物学特质的病人可以在用药后控制肿瘤生长，直到目前一直都是个悬而未决的科学问题。

徐伟告诉《中国科学报》，这种通过抗体去阻断PD-1或者PD-L1，去除T细胞的“刹车”，重新活化T细胞的免疫力来杀死肿瘤的方法是一个完全以T细胞为中心的工作原理。所以，曾经有理论说病人的肿瘤要首先表达PD-L1蛋白，用PD-1/PD-L1抑制剂才能有效。事实也确实显示出类似效果——病人PD-L1表达越高，临床疗效越好。但是，后来发现一部分PD-L1阴性的病人也能在临床上获得很好的疗效，同时，PD-L1阳性的病人也只是一部分临床获益。这些数据表明PD-1/PD-L1抑制剂存在其他未被发现的免疫机制。

试图解开问题的面纱

而此次研究的成果正是揭开了上述问题的面纱。

研究文章指出，PD-L1有两个配体，PD-1和B7.1，而B7.1是髓系细胞尤其是树突状细胞（Dendritic cells）上一个重要的共刺激配体。树突状细胞的B7.1能够结合T细胞的CD28受体，这是T细胞获得功能活动的关键步骤。

研究人员表示，病人肿瘤里的树突状细胞同时表达PD-L1和B7.1，而PD-L1的表达量比B7.1的量高出至少20倍以上。这两个分子在树突状表面相互结合，大量的PD-L1把B7.1“埋”在细胞膜，使得B7.1没有机会去结合T细胞上的CD28，也就是说抗原提呈细胞失去了激活T细胞的能力。当病人使用PD-L1抗体时，一部分抗体能够结合树突状细胞上的PD-L1，阻断PD-L1和B7.1的相互结合和包埋，使得B7.1被释放出来，能够再次结合到T细胞上的CD28，遂形成超强的免疫突触（Immune Synapse）。

另外，此项研究的另一个重要影响就是PD-1和PD-L1在肿瘤微环境里的工作原理是有细微差异的。该论文的共同作者、美国IGM生物公司首席医学官Daniel Chen博士表示：“PD-1和PD-L1都很优秀，但很显然它们各自的靶点和工作原理有不同。”

研究人员表示，虽然他们并没有证据证明PD-L1由于在激活树突状细胞上的额外功能，使其在整个免疫激活通路上会优于PD-1。但是这个新的发现带来的思考是，如果联合PD-1和PD-L1是否可以给临床带来一个更优效的协同增效。

双特异性抗体正在临床Ⅰ期试验

采访中，记者了解到，目前信达生物在研项目IBI318就是基于这样一个全新的机理设计的PD-1/ PD-L1双特异性抗体。它同时具备以下三个功能：阻断PD-1/ PD-L1而复活T细胞杀伤活性；通过桥接PD-L1阳性肿瘤细胞和PD-1阳性T细胞，形成近距离的免疫突触，促使T细胞获得直接杀伤肿瘤细胞的功能；通过阻断树突状细胞上的PD-L1/B7.1交互结合，释放B7.1来共刺激T细胞，促进肿瘤的抗原提呈而诱导肿瘤抗原特异性的T细胞分化和成熟。

目前，IBI318作为全球第一个PD-1/ PD-L1的双特异性抗体，正在中美两地进行临床Ⅰ期试验。

相关论文信息：https://doi.org/ 10.1126/scitranslmed.aav7431