表观遗传因子调节线粒体功能和衰老工作模式图

健康长寿是人类美好梦想。当前，科学家已经发现有上百个基因可以延长寿命。然而，寿命的延长并不意味着衰老过程中行为能力、健康状况的改善。人类要“寿比南山”，更要活得有质量，要“老当益壮”。那么，这背后又有什么“玄机”呢？

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室蔡时青研究团队与中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌研究团队合作，首次以衰老过程中的行为退化为切入点进行全基因组遗传筛选，发现了全新的抗衰老靶点，为延缓大脑衰老提供新的理论依据和作用靶标。该研究成果2月27日凌晨在线发表于《自然》。

二十世纪九十年代随着分子生物学的发展，衰老研究进入基因时代，基因和衰老现象之间建立起了因果关系。从上世纪科学家就提出了寿命受基因控制的理论。“近三十年来，虽然人类已经发现有上百个基因可以延长寿命，但一些长寿基因不一定延缓衰老过程中动物的行为退化。” 蔡时青说。

在蔡时青看来，老年性神经退行性疾病发生在衰老的大脑环境下，理解大脑衰老的调控机制对于防治这些脑疾病对于老龄化社会至关重要。“近十年，我们团队始终聚焦长寿和衰老过程中行为退化的机制。在这项成果之前，我们就已经发现提高神经递质可改善老年动物行为能力，老年时期神经递质功能不同是个体之间存在衰老速度差异的重要原因。”

在此项研究中，研究人员结合秀丽隐杆线虫、小鼠两种模式动物和人类大脑基因表达数据库寻找抗衰老靶标基因，解析衰老的调控机制。通过在全基因组水平上进行筛选、寻找调控衰老的基因，获得了59个候选基因，并构建这些候选基因之间的相互作用网络，发现其中两个表观遗传调控因子baz-2和set-6位于该调控网络的关键节点，并且主要表达在神经系统中。结果显示：降低baz-2和set-6功能，显著提高老年线虫的神经递质水平，延缓衰老过程中线虫的行为功能退化；敲除小鼠Baz2b，能够防止小鼠因为衰老而“发福”，提高其认知功能。

“baz-2和set-6人的同源基因分别为BAZ2B和EHMT1。在人类大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量随衰老逐渐增加，且与阿尔兹海默氏症病情进展呈正相关。”蔡时青解释道，“基于这个结果，我们认为BAZ2B和EHMT1是重要的调控衰老进程的因子，是新的抗衰老靶标。此外，我们判断它们很有可能也调控阿尔兹海默病中的智力衰退进程。”

专家认为，此项研究结合多种模式动物，使用多种方法从不同层面解析衰老的调控机制，揭示了神经系统衰老的基因调控网络，深入阐明了BAZ2B在认知衰老中的作用，发现了BAZ2B这一全新的抗衰老靶点，为延缓大脑衰老提供新的理论依据和作用靶标。

对于下一步研究方向，蔡时青表示：“我们筛选到的表观遗传调控因子的表达水平与阿尔兹海默病进程成正相关，我们下一步决定在阿尔兹海默病模型小鼠中研究发现的表观遗传调控因子是否能够影响疾病中的智力衰退行为，并探寻其机制。“同时，我们也将尝试以发现的表观遗传调控因子为靶点筛选能够调节衰老或者疾病过程中行为退化的小分子药物。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2037-y