新研究中，科学家通过训练老鼠对气味的反应，找到了与强迫症认知灵活减退有关的神经环路。（图片来源：首都医科大学）

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对强迫症患者而言，这些行为可能严重到无法控制，患者可能陷入焦虑、生活质量也无法保证。认知灵活性减退是强迫症的核心症状，患者固执且“不知变通”。而作为全球第四大神经精神障碍，人们对强迫症的发病机制知之甚少。

近日，来自首都医科大学的研究团队找到了一条与强迫症认知灵活减退相关的神经环路，在强迫症小鼠模型中明确了与“不知变通”有关的神经元。相关研究近日发表于《当代生物学》。

顽固不化的生理表现

先前大量研究表明，强迫症患者存在反转学习障碍。论文通讯作者之一、首都医科大学神经生物学学系副教授雷慧萌告诉《中国科学报》，通过反转学习测试，可以知道强迫症患者是否出现认知灵活性减退。

反转学习测试即在患者已学会某种规则的情况下，改变规则，再去观察患者能否适应新变化。通常情况下，强迫症患者的表现更为“固执”“不知变通”，适应新规则的时间会更长。

早先研究中，雷慧萌等人发现，即便是处于静息状态下的强迫症模型小鼠，与普通小鼠相比，其眶额皮层的锥体神经元和抑制性中间神经元的活性已经发生异常。

另外，大脑基底神经节之一的纹状体与自动情绪反应和控制复杂行为相关，也是强迫症病理生理学研究的关注区域。眶额皮层的锥体神经元直接投射到纹状体，是纹状体的上游核团。

纹状体中，大部分神经元都是中型多棘神经元，中型多棘神经元可细分为不同亚型，其一是直接通路的中型多棘神经元（D1-MSN），可特异性表达I型多巴胺受体。

“之前的研究发现，D1-MSN可被奖赏激活，在奖赏介导的目的性学习中起重要作用。”雷慧萌介绍。

为了进一步明确反转学习的神经环路机制，研究团队设计了一系列与奖赏有关的反转学习行为学实验。

丁香和柠檬，傻傻分不清楚

在此次新发表的研究中，研究团队首先对强迫症小鼠模型和野生小鼠模型进行了气味区分训练。

训练中，若小鼠闻到丁香味气体后，在一定时间内作出反馈——舔舐出水口，则能得到出水口中泵出的糖水作为奖赏。而如果闻到柠檬味气体后，小鼠舔舐出水口则不会得到奖赏。

反转学习时，研究者会将丁香和柠檬两种气味与奖赏间的关系调换，小鼠获得糖水奖赏的条件不再是闻到丁香的气味后做出反应，而是闻到柠檬的气味后做出反应。

论文第一作者、首都医科大学博士研究生杨子成告诉《中国科学报》，通过光纤成像等方法，他们分别观测并记录了正常小鼠和强迫症小鼠在反转学习过程中，不同脑区、不同类型神经元的功能活性变化。

他们发现，反转学习前，已经懂得如何获得奖赏的正常小鼠闻到丁香气味后，会在其眶额皮层锥体神经元和D1-MSN中激发较强的反应，进而引发寻求奖赏的行为。D1-MSN也表现出对丁香气味的反应偏好。

之后，在反转学习早期，即使丁香的味道已经与奖赏无关，正常小鼠的眶额皮层锥体神经元对丁香气味的反应仍然较强。研究者认为，这是由于小鼠脑内将不恰当的线索和奖赏相关联，小鼠脑内的D1-MSN没有产生对柠檬气味的偏好，从而导致了行为正确率降低。

此时，小鼠眶额皮层抑制性中间神经元会发挥抑制作用，纠正锥体神经元的错误关联，帮助D1-MSN逐渐建立新的反应偏好。渐渐地，正常小鼠就能适应新规则：柠檬的味道才与奖赏相关。

而在强迫症小鼠中，研究者发现，反转学习初期，其眶额皮层抑制性中间神经元发挥了较弱的抑制作用，这导致锥体神经元继续将错误的气味与奖赏相关联，进而使得D1-MSN对新规则的反应偏好倒置得更严重，最终导致小鼠反转学习的速度更慢。

调控反转学习速度

有趣的是，利用光遗传学方法，研究者可以操纵小鼠特定脑区的神经元，直接影响到小鼠反转学习的速度。

比如，通过精准的光刺激，研究者可以人为升高强迫症小鼠眶额皮层抑制性中间神经元的活性，这可以有效治疗反转学习障碍。而在正常小鼠中，人为降低眶额皮层中间神经元的活性，，可以引发反转学习障碍。

通过一系列实验，研究者建立了眶额皮层-纹状体环路不同类型神经元活性异常与强迫症反转学习障碍的直接因果关系。他们发现，眶额皮层抑制性中间神经元在正常的反转学习中起关键作用。其功能异常与强迫症反转学习障碍的产生密切相关。

“这有利于缩小认知灵活性障碍治疗的靶点范围”，论文通讯作者之一，首都医科大学基础医学院教授张晨表示，“接下来，我们会继续寻找强迫症小鼠眶额皮层抑制性中间神经元活性异常降低的深层原因。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.10.045