本报记者 李 禾

微生物组分布于人类机体的许多器官中，这一肉眼看不见的群体，甚至决定了人类对营养的摄取以及抵御疾病的能力。因此，在过去几十年，了解微生物如何塑造人类健康和成长发育的研究极为热门。微生物究竟是在什么时候“定居”在人体内的？《自然》日前在线发表的来自英国剑桥大学一个团队的最新研究表明，健康的人类胎盘是没有微生物组的。这一结论被普遍认为是继2014年以来最大的一次反转。

婴儿首次接触微生物是在何时

怀孕后，人类胚胎开始形成一个重要的器官，那就是胎盘。胎盘既是胚胎的生命线又是监护者，会把母亲血液中的氧气、营养和免疫分子输送给发育中的胎儿，同时还是阻隔感染的屏障。1个多世纪以来，医生一直认为，像胎儿和子宫一样，胎盘也是没有微生物的，否则就是哪个地方出现了问题。而断奶后的婴儿拥有一个完整的微生物组，复杂程度与成人的相当。

美国得克萨斯州休斯敦贝勒医学院副教授谢斯蒂·奥高及同事2014年在《科学·转化医学》杂志上报告说，他们的研究表明，尽管并非每个胎盘都含有可检测到的细菌DNA，但很多胎盘中都有发现。

奥高等研究发现，婴儿出生时肠道内就有微生物群落存在，但与孕妇阴道中的微生物群落并不匹配，因此猜测新生儿肠道内的微生物群落存在其他来源，最有可能就是胎盘。

奥高等人还利用宏基因组鸟枪测序法，分析320个来自捐赠的胎盘的微生物组成，发现胎盘中有大约300种微生物存在，不过水平较低。为了获得这些微生物功能的深度图像，研究人员对样本的一个子集做了全基因组测序。在该子集大多数样本中，他们发现，胎盘中数量最多的是肠道中常见的、不致病的大肠杆菌，两种口腔菌坦纳氏普雷沃氏菌、奈瑟菌的数量也相对较多。当他们将胎盘中的微生物DNA与在身体其他部位常见的进行比较时，结果发现与口腔微生物种类最为吻合。

奥高猜测，口腔微生物可能首先“溜”入孕妇血液中，然后迁徙到胎盘中“定居”。研究还发现，早产胎儿与足月产胎儿的胎盘微生物群落组成存在明显不同，这可能说明胎盘微生物群落与早产之间存在关联。

健康胎盘中到底有没有微生物

其实，奥高等人的研究一经发表，就引发了巨大争议。一些研究人员认为，胎盘微生物的痕迹是“研究中使用的DNA提取工具包上的污染物”。美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼学院的研究团队在无菌纱布、试剂、DNA净化包和其他日常使用的设备上找到了微量DNA痕迹，而他们最终从6个胎盘样本中提取的细菌DNA与其在提取样本工具包上发现的DNA无法相互区分。同样，在剑桥大学研究团队看来，2014年的研究是有缺陷的，他们的研究表明，之前研究认为胎盘中存在的细菌来源于实验室污染，以及分娩过程中的转移。

剑桥大学的研究团队分析了来自537名女性的胎盘样本，是经阴道分娩或通过剖腹产分娩得到的, 既有健康的孕妇也有不怎么健康的孕妇，这是迄今为止用于此类研究最大数量的样本。

剑桥团队用人体中未发现的细菌，即沙门氏菌来刺激组织，作为阳性对照，然后提取DNA。其中80个样本，研究人员使用了16S rRNA基因测序和宏基因组分析。宏基因组又称元基因组或生态基因组，是指与人类共生的全部微生物的基因总和。也就是说，16S rRNA测序是针对所有细菌保守的基因部分，宏基因组分析则是测出样品中微生物遗传物质的所有序列，然后对应到特定菌种。

对于其余样品，研究人员并行使用两种不同的DNA提取试剂盒，然后对每种样品进行16S测序，比较两种试剂盒的结果。

该研究发现了多种微生物的存在？其实不然，用不同的试剂盒和试剂批次测序时，研究人员找不到始终存在的微生物物种。比如阴道乳杆菌，在顺产的孕妇胎盘样本中存在，但剖宫产的不存在，这说明这些微生物是在分娩时附着在胎盘上，而不是在分娩前就生活在胎盘里的，分娩过程中的感染才是微生物的来源。同理，研究发现胎盘中存在的一些与阴道炎症有关的微生物，也是在分娩过程中“得到”的。

除了分娩时从外界获得，微生物还可能来自胎盘的处理过程，研究人员收集胎盘是在盐溶液中洗涤再冷冻的，整个过程同样也有微生物污染。再就是来自于提取DNA的过程，甚至是来自于测序仪。在对不同实验时间、操作人员、试剂批次和测序仪都进行记录，研究人员确定这些微生物污染不是来自于不同时间、人和设备之间的差异，而是普遍存在的。这也证实了以前的报告：DNA提取试剂盒中存在相对丰富的微生物群；同时意味着，胎盘中所谓的微生物组其实都来自于分娩后。

在剑桥大学的研究中，无乳链球菌是胎盘中唯一可以发现的细菌，在5%的样本中发现了它的存在，而且并非来自环境污染。无乳链球菌是一种致病菌，可能导致新生儿败血症、肺炎和脑膜炎，它的存在意味着胎盘在孕妇体内时发生了感染。也就是说，除非发生了感染，胎盘应该是无菌的。而在正常生理条件下，婴儿从胎盘中获得微生物的可能性极小。

论文作者之一、剑桥大学的生殖生物学家查诺克·琼斯说：“总的来说，结果表明健康胎盘中没有微生物，除非它被感染了。”

人体微生物组关注热度不断增加

我国也在加大对微生物的研究，如中国科学院重点部署项目“人体与环境健康的微生物组共性技术研究”暨“中国科学院微生物组计划”2017年底启动。中国科学院微生物研究所所长刘双江研究员曾表示，微生物组的关注热度在不断增加。其中，对人体健康微生物组关注最大，特别是在消化道微生物组方面，已发现肠道微生物组与糖尿病、肝病、肥胖症、精神疾病等具有相关性，还进一步提出了消化道微生物组菌群平衡对身体健康具有重要影响的新理念。

不过，如何建立人类宿主与其微生物组的共生关系仍然是一个有趣但争议巨大的议题，剑桥大学的研究也为其他人体器官或组织中微生物组的研究设定了基准，比如肺部、血液等器官或组织是否也携带少量微生物？然而，查诺克等研究人员表示，阴性结果很难得到确凿证明，因此，胎盘到底有没有微生物，还需开展进一步的研究。