肝癌与基于性别的不同基因突变存在关联。图片来源：Steve Gschmeissner

对近2000个肿瘤和28种癌症进行的基因组分析显示，一个人的性别能影响其发展出的致癌突变类型。

该研究从生物学角度展示了男性和女性在致癌突变方面的巨大差异——不只是潜伏在肿瘤中的突变数量，突变类型也不相同。

例如，来自女性的肝脏肿瘤更有可能携带被称为错配修复的DNA修复系统缺失导致的突变。而患有任何一种癌症的男性，更有可能表现出被认为同身体修复带有两个断裂链的DNA这一过程存在关联的DNA变化。

这些偏差或为研究人员指明，肿瘤在不同性别之间发展、进化的关键生物学差异。相关成果日前发表于预印本服务器bioRxiv。

美国亚利桑那州立大学遗传学家Kenneth Buetow表示，该研究使人们更深刻地认识到患上癌症不只是因为生活方式的差异，性别也很重要。例如，肺癌和肝癌在男性中更加常见，即便研究人员控制了抽烟或饮酒方面的差异。不过，这一偏差的来源仍然未知。

2014年，美国国立卫生研究院开始鼓励研究人员将雌性动物和来自女性的细胞系纳入研究中，以便在临床前研究中考虑到性别差异。此后，研究发现了在特定癌症类型中，基因突变几率同性别相关的偏差，包括一些脑癌和晚期黑色素瘤案例。

Buetow认为，尚未接受同行评审的最新研究是迄今关于肿瘤基因组性别差异的最全面研究。这些研究不仅分析了编码蛋白质的基因突变，还研究了拥有其他功能的大量DNA，诸如控制基因何时开关的功能。该研究还比较了患有很多不同癌症的男性和女性的基因组，从而使得研究人员通过增加部分样本量，找到另外的DNA突变模型。

加州大学洛杉矶分校遗传学家Paul Boutros和同事分析了国际癌症基因组联盟收集的全基因组序列。他们研究了驱动癌症的174种已知突变的频率差异，发现一些突变在男性中发生得更加频繁，反之亦然。当研究人员更加广泛地分析基因组中DNA片段的丢失或者复制现象时，他们发现了分散在15条染色体上的4285个同性别相关的基因。

关于一些突变在肿瘤发展过程中何时出现也存在差异。这表明，一些癌症在男性和女性中遵循不同的进化路径。

Boutros和同事还分析了特定模式的DNA变化。在某些情形下，这些模式能反映突变的来源。例如，抽烟会在DNA中留下特定的痕迹。

该团队共发现了8种在男性或女性中出现得更加频繁的突变模式。例如，在所有癌症中，97%的女性样本携带错配修复缺陷独有的DNA特征，但仅有89%的男性样本拥有这种模式。对于肝癌来说，这种差异更加极端，88%的女性表现出这一特征，而男性仅为58%。

Boutros表示，这种偏差反映了导致突变过程中基本的生物学差异。这些差异让他及团队大吃一惊。“我们预期的是在突变数量上有差异，而非突变类型。”Boutros说，“例如，女性更有可能受到烟草烟雾的影响。研究人员没想到会有新的过程出现。”

Boutros认为，这些结果凸显了性别不仅在临床试验，还在临床前研究中的重要性。

Buetow表示，最新研究或许能使研究人员最终阐明他和同事发现的很多差异的来源。Buetow实验室发现了肝脏肿瘤中基于性别的基因活性差异，并在bioRxiv上发表了相关成果。

在一些人群中，男性肝癌患者人数约是女性的3倍，同时其发病率在一些国家不断上升。“更好地了解病因学，可能真的很重要。”Buetow说，“在研究预防策略和疗法方面，我们想更进一步。”（宗华）

相关论文信息：DOI: 10.1038/d41586-019-00562-7