去年，复旦大学附属儿科医院收治了一位两岁多的小患者，每个星期总有几天要发烧，他从出生起大部分时间都在医院度过，医生一直查不出具体原因。

不过，事情已经得到解决。浙江大学 研究院研究员周青实验室经过与医院合力攻关，首次发现人类受体相互作用蛋白RIPK1变异可以导致自身炎症性疾病。科学研究指导临床医生对症下药，治疗效果非常喜人。这项研究成果于12月12日被《自然》在线刊登。

浙江大学周青课题组博士生陶攀峰、王俊和博士王诗豪为本文共同第一作者，浙江大学周青、俞晓敏、哈佛大学医学院袁钧英和复旦大学附属儿科医院王晓川为论文通讯作者。

　　在解析发病的分子机制过程中，周青课题组发现，病人体内的RIPK1基因发生突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这样的改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。

由于细胞的“生死”平衡被打破，病人体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。这个致病机制为临床提供了更加精准的个性化治疗方案。同时，科研人员还发现病人不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对“措施”，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。

此前，《自然》杂志也有一篇报道认为，小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。然而，人类RIPK1该切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。

周青说：“这个基因该位点的突变在小鼠中已有研究，可以为我们研究该基因的致病机制提供重要线索，但是在人体中是什么样的表型，还是要具体问题具体分析。”人类RIPK1的突变会对相关信号通路带来哪些变化？这些变化是如何影响人类健康的呢？课题组由此开展深入研究。

原来，并不是任何形式的RIPK1蛋白都能够促进细胞凋亡和细胞程序性坏死。要切割RIPK1蛋白这根“导火线”，也必须精准到切割位点。

正常人中，全长的和切割的RIPK1并存，所以并不会发生健康问题。而在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。因为在对致病机制的研究中，课题组发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手了。

如果只有一个病例，周青还不敢贸然下结论。就在这时她收到了来自加拿大的一个患有相似疾病表型的家系：35岁的妈妈和她的三个儿子，患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。而他们全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。“从我们对两个家系基因组数据分析和功能实验结果来看，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。”

论文的专家评审意见认为，这项研究很新颖，对理解人类细胞死亡的调控意义重大，还特别提到该项研究的临床治疗非常有价值。

目前，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，对临床医生来说，意味着能够更加有的放矢，对症下药。

该研究受到国家重点研发计划重点专项项目、国家自然科学基金面上项目、浙江省杰出青年项目和浙江大学基本科研业务专项的支持。

相关论文消息：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1830-y