美国圣裘德儿童研究医院的华人科学家们，发现了一种限制过继细胞疗法有效性的分子“刹车”。

这种新的治疗策略可增强癌症免疫治疗的效果，从而减缓肿瘤生长，并延长癌症小鼠的寿命。

北京时间2019年12月12日2时，《自然》发表了这项研究。

这一发现为开发更有效的过继细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR T-cell）疗法提供了很好的前景。

免疫治疗的目的，是利用患者自身的肿瘤特异性T细胞进行抗癌治疗。

在向病人回输之前，实验室对这些T细胞进行收集、扩增，必要时进行调节。

一些病人对治疗有很好的反应，但是过继细胞疗法对实体瘤的治疗效果较差。

文章的通讯作者，圣裘德儿童医院免疫系研究员迟洪波博士说：“我们的目标是提高肿瘤特异性T细胞的持久性及其抗肿瘤的疗效。我们的研究表明，可以通过重新编程肿瘤特异性T细胞，使其同时具有更好的持久性和强大的杀伤活性。这项研究的临床前模型的结果令人兴奋。”

CRISPR–Cas9和 REGNASE-1

研究人员利用CRISPR-Cas9技术，进行了体内筛选实验并确定了肿瘤特异性T细胞中的一种分子，即REGNASE-1。

这种分子起到了抑制抗肿瘤免疫反应的作用。

REGNASE-1被删除时，T细胞的寿命、疗效和在肿瘤中的累积均显著增强。

与接受对照T细胞治疗的小鼠相比，接受REGNASE-1敲除的T细胞治疗的白血病和黑色素瘤的小鼠，其寿命更长，肿瘤更小。

REGNASE-1的功能

REGNASE-1先前被认为可抑制T细胞的活化。

圣裘德儿童医院免疫系的韦俊博士说：“这项研究表明，REGNASE-1还抑制了两种重要的T细胞信号传导途径。”

他和龙凌云博士，是这项研究的共同第一作者。

韦俊博士在这项研究中发现转录因子BATF和TCF-1是REGNASE-1的新靶点。

BATF促进T细胞代谢，增强T细胞累积和杀伤肿瘤细胞的能力。

TCF-1延长T细胞寿命。

韦俊博士强调说：“传统观点认为，这些过程是相互抑制的，增加T细胞的抗肿瘤活性意味着T细胞寿命受到影响。但是我们的研究表明敲除REGNASE-1能够同时增强肿瘤特异性T细胞的杀伤活性和细胞寿命。”

联合治疗

迟洪波和他的研究组认为，联合治疗是临床癌症免疫治疗的新方向。

为了进一步增强该项研究的临床应用前景，他们进行了CRISPR-Cas9的二次筛选，并发现当把信号因子PTPN2或SOCS1和REGNASE-1一起敲除后，可以进一步改善T细胞治疗小鼠肿瘤的效果。

迟洪波博士补充道：“我们希望能将这一研究向前推进，并探索是否有可能将REGNASE-1作为癌症治疗的新靶点。”

作者简介：

通讯作者迟洪波，免疫学专家，从美国罗彻斯特大学取得博士学位，在耶鲁大学医学院Richard Flavell实验室攻读免疫学博士后。他2007年在圣裘德儿童研究医院开展独立工作，现在是研究员和Robert Webster讲席教授。主要从事免疫代谢和系统免疫学研究，在包括T细胞所介导的适应性免疫的信号和代谢通路研究，以及树突状细胞介导的T细胞反应方面取得了突出的学术成绩。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1821-z