■刘昌孝

8月8日，药品审评中心（CDE）发布了《关于征求境外已上市临床急需新药名单意见的通知》，其对近年来美国、欧盟或日本批准上市新药进行了梳理，遴选出了Alectinib Hydrochloride 等48个境外已上市临床急需新药名单，可提交或补交境外取得的全部研究资料和不存在人种差异的支持性材料，直接提出上市申请。

加快境外上市新药审评审批已经作为满足我国患者临床治疗需求的国策，实行零关税和价格谈判以降低药价。简化和加快新药审评审批后，要加强后续监管，强化境外检查，确保境外新药上市后的安全，保障公众健康。

加强后续监管，强化境外检查，对境外上市新药的研发、生产现场的检查是加强监管的重要手段，也是国际通行做法。境外检查能控制产品风险，使监管关口前移，更好地保障公众健康。

而上市许可人应对从研发到临床试验、生产过程、后续临床使用、不良事件监测召回等整个产品的生命周期负责。加强上市后的监督抽验和上市后不良事件监测工作，及时发现风险、控制风险。通过上市后的不良事件监测，发现存在严重反应的，应采取相应紧急控制措施，暂停试验或上市来保护公众安全。

新上市新药5年基本处于四期临床试验期

从新药研发流程来看，有的被药监部门批准上市到真正上市还有一定距离。据统计，大约有10%~20%批准上市的新药，由于质量、生产工艺、安全有效和商业等原因并未上市。临床IV期（药品上市后的跟踪研究）的药物还是处在临床研究中的新药，药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应、剂量和疗程、新的适应征以及影响药品疗效的因素（治疗方案、患者年龄、生理状况等）都是上市前研究尚未解决的。

近年来，大量新批准的药品上市，伴随着可能出现的安全性问题，临床IV期药品上市后的跟踪研究得到了药企和医院等机构的重视，从临床疗效的研究逐步改变新药的临床地位和生命周期，也就是药物上市后临床才显现新药的真实世界。

庞大的数据资源使得学术界、商界和政界更加关注新药上市后评价和风险得益的考虑。也就是说近年来大量创新药物的上市，伴随着可能出现的安全性问题，临床IV期（药品上市后的跟踪研究）得到了药企和医院等机构的重视，从临床疗效的研究逐步转变到临床安全有效研究的角度，从大数据分析中来收集真实世界证据，认识药物上市后的真实世界。

特别是快速通道批准的新药，有的由于病例数极少或技术原因只在少数病例上完成II期临床，就被批准上市。不论进口引进或临床使用，医生和患者更需考虑进入IV期临床研究的新药的疗效安全和经费的承受能力等风险。

新药四期临床试验期的安全和有效性风险不可忽视

多国药审部门推出多种快速审评途径加速了新药上市的机会，但也暴露了新药安全有效问题，如2013年美国食品药品监督管理局（FDA）白皮书自曝批准上市的抗癌药物75%无效。2015年12月，美国癌症研究专家在著名的《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了原创性报告分析了FDA在6年间（2009年1月1日~2014年12月31日）批准的83个抗癌药物的临床疗效，其中用“替代终点”（AA） 来审核药效，从临床疗效的金标准来衡量这些药物基本不靠谱。25个使用“替代终点”（AA）的审批， 无一个替代终点与患者生存率之间有关联，30个以传统程序（TA）批准的新药中只有4个药物能延长总生存期，其中3个药物显著延长总生存期。

2017年5月9日《美国医学会杂志》发布十年间美国FDA批准的新药上市后安全性事件的原创研究报告，对2001年1月1日至2010年12月31日期间FDA批准的所有222个新药（183种化药和39种生物制剂），进行跟踪研究至2017年2月底。

FDA批准时已知的新型疗法的特征包括药物类别、治疗领域、优先审评、加速批准、孤儿药状态、接近监管期限批准和监管审查时间。从2001年到2010年，FDA批准了222种新型治疗药物。

从批准到第一次上市后安全事件的中位数为4.2年，受到安全事件影响的新药比例为30.8％。在11.7年的中位随访期间，有123个新药上市后安全性事件（3个退市、61个警告和59个安全通报），出现71个新药（32.0％）上市后安全性事件的影响。

该研究结论还认为生物制剂、精神类药物、加速审批和接近监管期限的批准与更高的事件发生率呈显著的统计学相关，突显了在整个生命周期中持续监测新型药物安全性的必要性。这些研究针对美国FDA批准新药上市后的安全性事件的主要研究结果和措施，为出于安全考虑而将药品退市、上市后逐步增加的黑框警示以及FDA发布安全通讯提供依据。

加速引进批准上市新药重视科学的管理程序建设

第一，考虑临床治疗需求品种，注重科学选择品种特性和优势对国内患者的新药的相对安全、有效和可及可用的范围；注重与药物有效性和安全性相关的药物代谢特异性和种属遗传差异性。

第二，需要科学分析计划进口品种的临床前和临床研究资料、临床疗效的金指标。基于国外上市所处现状，分析处于IV期临床的品种有效性、安全性风险。对优先审评、加速批准、孤儿药的引进，考虑接近监管期限批准和监管审查时间的状况和安全监管的国内衔接。

第三，重视引进新药风险和经费剂价格谈判设计。对于处于IV期临床和II期临床的快速通道获批的新药，与专利药企业进行科学引进新药风险和经费剂价格谈判设计。对正在IV期临床（3~5年）新药，引进等于是为国外企业完成IV期临床试验，一般应要求出口方免费承担一定病例的药物，需要承担一定临床费用，按照多中心试验设计完成承担病例数。对于国外快速通道批准的新药引进需要一药一议。对于已有明确临床适应症的专利新药，进口价格与专利到期时间相关，其价格与其品种在国际药价的上升期和下降期不同。

第四，重视谈判技巧。谈判坚持维护用药人权益，坚持平等协商，坚持客观评价科学评估，坚持公平公正公开。区别对待不同专利期新药，根据新药开发时段，谈判免费供药和降低进口价格问题。如礼来公司的一种抗癌新药，在新西兰进口价是235美元，而在澳大利亚只有48美元。而诺华公司一种新药Zemeta在新西兰进口价是371美元，而在澳大利亚只有144美元, 前后价格相差2~4倍。通过国家谈判和医疗保险集团购买，达到大幅降低社会负担，有效保障医保、企业、参保人“三赢”的目的，有利于引导合理医疗需求、促进医药产业发展创新。

第五，加强药物和医疗的科普宣传、药物治疗特别是新药治疗的风险认识。国内企业和新药研发者和监管者要了解一些外企通过更替临床适应症和制剂剂型、新复方组合物等办法延伸专利保护的套路达到高价垄断的目的。上市新药前5年一般有30%的几率会出现安全和有效性风险，坚持上市10年能稳定存活的新药只有批准上市时的三分之一左右，特别是近年来快速审批风行，更影响新药的生命周期，专利快过期时，专利药品价格急速下降。因此还需要了解有关新药退市信息和价格信息，以降低药物医疗风险和价格风险。

（作者系中国工程院院士、天津药物研究院研究员）