史大永

课题组合影

■唐凤 仇梦斐 王晨

覆盖地球表面四分之三的“蓝色领土”，是一片幽深而富饶的神秘世界。壮美辽阔的海洋不仅给予人类宝贵的物资财富，也给了史大永无尽的研究资源。

中国科学院海洋研究所研究员、“万人计划”青年拔尖人才史大永的研究“伙伴”正是种类繁多的海洋生物。“海洋中充满了古老而又神奇的生物，这些生物会在时间的推移中慢慢进化出令人惊奇的特点。”史大永说。

致力于海洋药物和生物制品研究的史大永有着温和谦虚的笑容，已经拥有诸多荣誉和头衔的他只把自己的工作简单地概括成“4个1”：一个生物活性信息库、一个苗头化合物、一个抗糖尿病候选药物和一个海洋生物制品。

但这看似简单的“4个1”，不仅包含了数个国内第一，也达到了世界领先水平，而这背后是史大永团队的孜孜不倦、刻苦攻关。

“4个1”

史大永提到，海洋环境与陆地环境有极大区别，高盐低温低氧，新生境容易产生新物种，而新物种在海洋环境中又会产生新结构代谢物，新结构化合物通常具有新活性，这也是该团队选择研究海洋天然产物的原因。

针对极具海洋特色的卤代化合物，史大永团队开展了13种海藻活性成分的分离、鉴定与结构优化研究，发现512个单体化合物（包括101个溴系化合物），化学合成获得574个溴系化合物，其中新化合物454个，构建了溴系化合物生物活性信息库（共600余种，其中新化合物555种，本课题组分离与合成溴系化合物占国际上此类化合物总数的56%），为海洋创新药物的研制提供了源头化合物。

“卤代化合物非常具有海洋特色，而且在成药性上，相比其他结构更易成药，例如万古霉素、金霉素等卤代药物被广泛用于临床，海洋卤代化合物极具新药开发潜力。我们构建信息库希望能筛选出更多具有药用前景的化合物。”史大永说。

史大永团队还计划在此基础上，开展智慧海洋卤代活性物质利用工程研究，构建海洋卤代活性物质研发的“121”工程，即1个体系：建立卤代物利用体系；2个信息库：建设卤代物生物来源种质资源库、海洋卤代活性化合物库；1个服务平台：构建卤代海洋药物研究与开发平台。

此外，该团队获得了一个以eIF4E为靶点的抗肿瘤苗头化合物。实验显示，该化合物不仅在体外表现出很好的活性，在体内也具有很好的抑制肿瘤效果。

一开始，史大永团队通过实验室模型发现一种苗头化合物针对肿瘤细胞有很好的细胞毒活性，之后就通过酶以及细胞学实验，发现它针对eIF4E靶点具有一定的抑制活性。“我们得到这个发现后十分兴奋，因为目前市面上还没有针对eIF4E靶点的药物。”他说。

而该团队研发的另一个候选药物适应症为Ⅱ型糖尿病。糖尿病己成为当今严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰岛素信号转导通路中的重要负性调控因子，已成为治疗Ⅱ型糖尿病的极具吸引力的靶点。PTP1B抑制剂是研发降糖药物的重要方向。

在“十一五”国家“863”项目和重大新药创制支持下，该团队对溴系化合物库进行酶水平、细胞水平的体外活性筛选，发现具有显著PTP1B酶抑制活性的化合物12种。其中，以天然溴化物BPN为先导，经结构修饰得到的化合物海普诺（HPN），不仅结构新颖，而且对PTP1B具有更强的抑制活性。

小鼠实验显示，HPN效果优于临床一线用药二甲双胍，且毒性较低，代表了一类全新的、口服有效的小分子，可用于治疗Ⅱ型糖尿病。该化合物已授权国际PCT专利1项（美国），国家发明专利12项。

最后，史大永团队还开发出具有独立知识产权的海藻多糖药用空心胶囊，获得了3项国家CFDA药“准”字生产批件，并成功实现产业化，建立了国内首条植物胶囊全自动生产线。

“海藻多糖药用空心胶囊，也就是感冒胶囊的外壳，通常来源于动物的明胶，而我们以海藻多糖以及膳食纤维为原料，通过二次回熔以及原料配伍技术，最后原创性获得了海藻多糖药用空心胶囊。”史大永说。

史大永提到，植物胶囊与动物胶囊相比具有诸多优点，首先，动物明胶易与含醛基的药物发生交联反应；第二，动物明胶易发生吸湿反应；第三，动物胶囊安全性差，存在动物源传染病的风险。而且，大多动物明胶来源于猪牛的骨以及皮，存在穆斯林销售障碍，而植物胶囊则克服了上述问题。

基于这些成果，史大永团队发表SCI论文38篇；授权国际PCT专利1项；授权发明专利26项；参与出版专著2部。获得山东省科技进步二等奖两项、国家海洋局创新成果二等奖两项、青岛市科技进步一等奖一项。

科技是第一生产力

2018年1月3日，国务院正式批复《山东新旧动能转换综合试验区建设总体方案》，以期在这个与全国经济结构高度相似的省份探索行之有效的新旧动能转换之路。

根据规划，山东将壮大发展新一代信息技术、高端装备、新能源新材料、现代海洋、医养健康等五大新兴产业，提升发展高端化工、现代高效农业、文化创意、精品旅游、现代金融服务等五大优势产业。

“科技是第一生产力，这句看似简单的话做起来非常困难，如何让科技真正在生产生活中发挥应有的作用？结合当下，与美国的贸易纠纷、对中兴芯片封锁七年等，对我们科研人员很有触动，目前有很多高端技术还掌握在外国人手中，我们的科技实力还需要提升。”史大永说，这也是山东省提出新旧动能转换的原因之一。

无疑，在新与旧转化中，最关键的要素就是科技，科技如何实现旧生产力向新生产力促进、如何弄清和攻克企业真正亟须解决的技术难题、如何把基础研究的科技力量转化到生产里，这些问题激励着史大永不断探索。

史大永提到，以药物为例，目前中国大多数药企都在做仿制药，这样一来利润大部分都流到了外企，巨大的风险和漫长的周期，让很多企业止步不前不愿意去做原创药。

“要解决这些问题，我们应当重视全链条式的研发，科研单位、企业、风投以及政府，应携手共同促进，新旧动能转换更需要的还是原创技术，目前阶段我们不需要走得更快，但应有战略的眼光，要走得更远。”史大永说。

史大永相信，任何一个学科的发展都需要积累，达到一定积累后就会发生量变到质变的突变，药物开发也是这样的。“现在，我们需要了解企业有哪些技术难题亟须解决，科研人员有责任和义务去帮助企业攻克技术难题，这样才能有的放矢。”

做科研是很枯燥的事情，史大永常常鼓励团队耐得住寂寞，同时还要有冲劲儿。“一定要坚持，做科研很忌讳的是追热点，最重要的还是要沉下心来，做到精、做到深。”他说。