■本报记者 赵广立

近日，美国临床肿瘤学会和美国病理家学院在肿瘤领域权威期刊《临床肿瘤学》（Journal of Clinical Oncology，简称JCO）杂志上发表联合评论，文中指出大多数关于ctDNA检测的“临床有效性和临床实用性的证据明显不足”。这无疑是对呼声越来越高的肿瘤液体活检技术泼了一盆冷水。

作为传统活检的替代技术以及癌症早期筛查的新技术，液态活检技术通过非侵入性的血液取样方式获得肿瘤信息以辅助癌症治疗，是“精准医疗”领域中具代表性的诊断技术。液体活检技术包括多个研究方向，近年来讨论得较多的就是“循环肿瘤细胞（CTC）”和“循环肿瘤DNA（ctDNA）”。

美国两家机构关于ctDNA检测“证据不足”的结论是怎么得出的？会给液体活检技术带来怎样的影响？带着这些问题，记者走访了中国CTC产业联盟理事长、中国科学院国家纳米科学中心研究员胡志远。

受质疑的仅仅是ctDNA检测

《中国科学报》：CTC和ctDNA的确切概念、两种检测技术的理论依据分别是什么？

胡志远：CTC即“循环肿瘤细胞”，是指进入到血液循环中的肿瘤细胞。部分CTC可以逃离机体免疫识别或药物治疗，在体内寻找合适的微环境，形成“种子”在远端组织器官或原发组织种植生长，造成肿瘤的转移或复发。ctDNA即“循环肿瘤DNA片段”，主要是死亡的肿瘤细胞破裂后释放出来的、片段化的基因组DNA。

两者的区别是，CTC是能提供完整基因组的活细胞。通过分离出这些细胞，研究每个细胞的基因组和蛋白表达，比ctDNA分析效果更广谱（不必看特定基因的特定片段）。由于这种“先天的优越性”，CTC在液体活检中独占鳌头。

《中国科学报》：可以理解成“CTC技术检测的是活的肿瘤细胞，而ctDNA技术检测的是肿瘤细胞的遗迹”吗？

胡志远：很准确。如果说ctDNA是人体静脉这条“河流”里搜寻到的“鱼骨头”，CTC就是从这条河流里捕获到的完整的“鱼”。通过对前者的分析，不能确认“鱼”的活性，更多获取的是已经凋亡的肿瘤细胞信息；而后者则拥有包括mRNA、核酸分子等更多的信息，因此经过进一步分析，可判断出受检者目前和未来的疾病状况，对于临床具有更为重要的意义。

《中国科学报》：就“独占鳌头”而论，你如何评价CTC在肿瘤检测上的潜力？

胡志远：这要提一下CTC技术的起源。CTC最早由澳大利亚医生Thomas Ashworth于1869年首次提出，远早于其他肿瘤标志物。后来美国杨森诊断公司开发出基于CTC 检测的“CellSearch检测系统”。2004年，CTC获得美国食品与药品管理局（FDA）批准，用于肿瘤诊断。自此，CTC技术正式推向市场，并涌现出大量有意义的相关临床研究。

美国癌症联合委员会（AJCC）在2010年制定的《肿瘤分期指南》中，就将CTC列入目前国际上最为通用的肿瘤分期系统——TNM分期系统。在2018年1月1日在全球启用的AJCC第八版癌症分期系统中，更进一步明确了CTC检测的临床价值，将CTC列为继ER/PR、HER2、Ki67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具，认为乳腺癌外周血中存在CTC提示预后不良。

这一系列发展过程，都说明CTC这项液体活检技术是受到权威机构和官方认可的。这次被学术界质疑的仅仅是ctDNA，不是整个的液体活检技术。

CTC比ctDNA更有优越性

《中国科学报》：这次ctDNA的临床有效性和临床实用性受到质疑，这种情况会发生在CTC上么？

胡志远：临床有效性和临床实用性是对技术进行评价的关键因素。临床有效性和临床实用性都需要临床数据的支持。可以说，没有大型临床数据支持的研究都是“不靠谱”的。ctDNA缺乏临床数据的支持，因而导致了现在的困境，我也承认ctDNA现阶段的临床运用还不够成熟。

而CTC的境遇则完全不同。CTC一直受到广泛的青睐，不乏各类理论依据和临床证据。近期《临床肿瘤学杂志》发布前列腺癌Ⅲ期临床试验的结果，多达6000多例的临床数据明确证明CTC是远优于目前临床金标准（蛋白肿瘤标记物）的血液标记物。这足以证明CTC的临床有效性和临床实用性。所以，我认为CTC比ctDNA技术在癌症早筛和精准治疗的临床应用方面更有优越性。

《中国科学报》：那么CTC检测技术在临床的应用是何表现？

胡志远：大量研究和报道证明，CTC在肿瘤诊断、治疗和监控等临床应用上表现优异。CTC与癌症患者的预后密切相关，患者治疗前后的CTC类型和数目的变化具有重要的预后提示价值。尤其是在当下火热的肿瘤免疫治疗领域中，CTC也能很好地担当“侦察兵”的职责。

由中国军事医学科学院附属医院消化道肿瘤科徐建明主任和中国科学院国家纳米中心合作的PD-1单抗（IBI30）Ⅰ期临床试验发现，PD-L1强阳性（PD-L1high）的CTCs可用于预测和监控PD-1单抗治疗效果。这一研究成果已经发表在肿瘤领域权威期刊《肿瘤免疫学》（Oncoimmunology）上。

对液体活检技术后续发展乐观

《中国科学报》：CTC在肿瘤诊断和监控中有哪些值得期待的发展方向？

胡志远：未来CTC将朝着更加精准、自动化的方向发展。在众多CTC的分离和检测方法中，CTC微流控芯片凭借更精准、检测时间短、样本量少、成本低等优点脱颖而出。

我所在的中国科学院国家纳米中心几位科学家，合作开发了一项新型的CTC微流控检测技术，其成果发表在生物医学1区杂志Theranostics第七期上。该检测技术由多功能微流控芯片和图像处理算法两部分组成。多功能微流控芯片可以实现最小的细胞损失，高效地分离细胞和实现对于单细胞定位捕获 。此外，我们还基于专门编写的图像处理算法，对相关数据进行自动化处理，从而迅速得到精确的循环肿瘤细胞图像和数量。

《中国科学报》：CTC为代表的液体活检技术目前可以在临床成熟应用了吗？

胡志远：液体活检技术不仅被麻省理工学院《技术评论》列入“十大突破技术” ，还被《福布斯》评为“未来五大医疗行业颠覆技术”。当然，任何一项颠覆性技术的发展都需要几年甚至十几年才能进入成熟期。比如高通量测序技术，第一台NGS测序仪早在2005年就出现了，历经十多年的发展才逐渐被人们所熟知和接受。我认为液体活检技术具有强大的发展潜力，我对其后续发展持乐观态度，因为其理论成熟，应用广泛。