■本报记者 李晨阳

科学家希望用基因改造的猪心脏拯救心脏病患者，并且在狒狒模型中开展了一次又一次的临床前试验。但令人沮丧的是，接受猪心脏移植的狒狒最多只活到了57天。

近日，这一记录终于被打破了。一项在线发表于《自然》的研究称，他们成功实现了长期移植，5只狒狒中至少有4只保持了90天的健康状态（实验终止），最长的则保持了195天。

狒狒换猪心 存活六个月

“听到这个消息时，我意识到这是心脏异种移植史上的一大进步。”柏林德国心脏中心，未参与这项研究的Christoph Knosalla说。

1981年，德国慕尼黑大学的Bruno Reichart实施了德国首例成功的心脏移植手术。接下来的数十年间，他见证了这项技术的不断成熟，也看到等待手术的队伍排得越来越长，可供移植的捐献心脏成为越来越紧俏的资源。

1998年起，Reichart开始从事异种心脏移植研究，希望用与人类有着相近脏器的猪充实供体器官池。这项工作被很多人认为是不可实现的，因为人体免疫系统天然排斥异物，即便是人类心脏移植，也用了几十年才克服这些问题。

“异种移植的技术障碍主要分为两大类：安全性和功能性。” 云南农业大学教授魏红江对《中国科学报》说。前者考虑的是异种器官携带的内源性逆转录病毒和外源性病毒带给受体的安全性风险，后者则是要规避免疫排斥，最大限度延长器官生存期。

“这一次，狒狒移植猪心脏后又活了6个多月（195天），可别小看这个数字。”魏红江说，“考虑到狒狒的手术后护理难度比人大，可以想象，人类在接受同样的移植手术后，很可能会存活更久的时间。”

他认为，这项重要进展让人们看到了用异种心脏移植治疗人类疾病的希望。

史上最严格的异种移植实验

早在2016年，美国国立卫生研究院的科学家就将猪心连接到狒狒的循环系统，同时保留了狒狒原本的心脏。依赖持续进行的免疫抑制治疗，这些狒狒最长活到了945天。

“这个模型显示具有安全免疫抑制的异种移植是可以被受体长期接受的，但还不足以证明这种移植可以维持受体的生命功能。”Reichart在他的论文中写道。

这一次，Reichart设计了一个有史以来最严格的临床前异种移植模型。他们使用一个瑞典小组设计的机器，将供体猪的心脏浸泡在含氧溶液中，在移植之前，将心脏温度保持在8摄氏度左右，比之前的实验温度要高一些。这有助于防止可能导致心脏损伤的缺血。

猪心从移出供体到移植的整个过程中，都接受了持续的灌注和充氧。在植入手术中，心脏每15分钟间断灌注一次，直到移植结束时打开主动脉夹具，心脏变红，开始跳动。

“之所以这么做，是因为尽管猪的心脏看起来和灵长类的心脏很相似，但它们不能抵抗缺血，更容易受到伤害。”Reichart说。

另外，猪的体型要比狒狒大得多，血压则比狒狒低。因此研究人员使用可以控制细胞生长的化合物阻止猪心发育到正常大小，同时用药物稀释狒狒的血液补偿两个物种的血压差。

“上述研究中使用的供体猪都经过了相同的基因改造和免疫抑制处理。”魏红江说，“这提示我们，即便用同样的供体动物及器官，具体操作中的许多细节也会导向完全不同的手术结果。”

中国力量冉冉升起

中国的异种器官移植研究起步较晚，但近年来发展较快，也涌现出不少重要成果。

去年，魏红江和美国eGenesis公司杨璐菡以及哈佛大学教授乔治·丘奇合作，获得了世界首批无“毒”克隆猪。这些小猪被敲除了猪内源性逆转录病毒基因。要知道猪基因组中存在的这种病毒已经困扰科学家很久了，因为它们很可能通过移植感染给人。

2005年，中南大学湘雅三医院教授王维团队在猪胰岛移植上的工作引起了巨大轰动。他们将猪胰岛移植到1型糖尿病患者身上，取得了良好的治疗效果。

因为他们的贡献，世界卫生组织选择在长沙召开2008年的“第一届全球异种移植临床研究规范研讨会”，并且以王维的研究为蓝本，出台了一份各成员国开展异种移植临床研究应遵循的标准——《长沙宣言》。

今年是《长沙宣言》颁布的十周年。12月12日至14日，“第三届全球异种移植临床研究规范研讨会”再度在长沙召开。

王维在会上表示，全球有大量患者在等待异种移植的供体，希望通过此次会议，能够制定一个使大量患者可以接受、符合伦理、有效且安全的异种移植治疗临床研究规范。

魏红江也参加了这场会议，他告诉记者，目前的灵长类相关实验从样本量到数据量还不太够，未来还需要做更多工作解答各种问题。另外，要推动异种器官移植走向人类临床医疗，还需要大量的伦理对话和立法支持。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-018-0765-z