■本报记者 袁一雪
从古至今，从国内到国外，从炼丹术到现代科学，长生不老似乎一直是人类乐此不疲的追求。
但若要延缓衰老，首先要弄清是什么造成了衰老。近日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）生物统计学家斯蒂夫·霍瓦特（Steve Horvath）发现了一种预测一个人生命周期的方法：基于300~500个DNA甲基化标记，比较一个人的身体与他的实际年龄，再观察是在异常快速地衰老，还是异常缓慢地衰老，进而推断他的生命时间。
基因上的衰老密码
其实，几十年前霍瓦特的研究团队就开始了这项实验，收集来自美国和欧洲超过13000人血液样本中的DNA。然后，研究人员通过多种分子生物学方法，包括霍瓦特在2013年开发的表观遗传学时钟（epigenetic clock）方法，测量了每个人的衰老速率。
表观遗传时钟是依照人体组织或体液的DNA甲基化修饰改变作为预测衰老的生物标志物。这种方法可以通过追踪DNA甲基化的改变计算血液和其他组织的衰老。在对比实际年龄与血液的生物学年龄之后，研究人员表示，这一方法可以预测每个人的预期寿命。
两年前，来自英国剑桥Babraham研究所和欧洲生物信息学研究所的研究人员也确定了一种小鼠表观遗传时钟。研究人员根据小鼠基因组中329个位点的甲基化变化预测小鼠的年龄，其精确度控制在3.3周。基于这种精确度，再考虑到人类平均寿命是85年，而老鼠的平均寿命为3年。可以看出老鼠的表观遗传时钟精确度优于5％。该结果发表在2017年《基因组生物学》（GenomeBiology）上。
“小鼠表观遗传衰老时钟是令人兴奋的，因为这种表观遗传时钟可能代表哺乳动物衰老的基本特征。如果可以鉴定人类表观遗传老化时钟，将是老龄化领域的一个重大突破。”扬州大学表观遗传学及表观基因组学研究所所长、教授崔恒宓在接受《中国科学报》记者采访时解释说。
但崔恒宓同时强调：“根据以上研究结果表明，利用表观遗传时钟预测衰老和寿命是可能的，但现在时机尚不成熟，有待于进一步深入研究。”
表观遗传学与衰老
想要弄清表观遗传与衰老的直接关系，首先要理解表观遗传学的概念。它最早由生物学家Waddington在《现代遗传学导论》一书中提出。1996年，美国科学家James G Herman 和Stephen B Baylin 发明甲基化特异性检测技术（MSP），并通过该技术发现肿瘤细胞中抑癌基因启动子区CpG呈高甲基化状态。这使得科学家开始意识到DNA甲基化这种表观遗传信息在人类健康中的重要性。
总的来说，表观遗传学是指在基因核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可继承变化。即一个生物体或细胞的性状或特征，是特定的基因型与环境相互作用的结果，即使不改变DNA序列本身，也能改变基因的活性。表观遗传的主要功能是通过DNA甲基化、组蛋白修饰等调控基因的时空表达。表观遗传的现象很多，如基因组印记、母体效应、X染色体失活等。
“表观遗传其实有点像玻璃球跳棋中，棋盘上限制棋子移动并固定其位置的小圆坑。”中科院生物物理研究所研究员朱冰对《中国科学报》记者举了个生动的例子。表观遗传体系的存在使得多细胞生物能够实现细胞的分化，从而产生具有同一个基因组的成百上千种不同类型的细胞；表观遗传体系还限制了细胞的随意变化，使得细胞类型能稳定在这成百上千种，而不是无限增加。这样，人才能成为“合格的多细胞生物”。
霍瓦特提出的表观遗传时钟就是一种关于DNA甲基化状态的算法，这种算法能非常准确地估计年龄，这种判断不仅仅根据细胞本身，也根据其生长环境。例如，白血球的存活周期可能只有几天或数周，但它其中却携带着捐赠者的生命特征。而且，除了白血球，从大脑、结肠以及许多其他器官提取的DNA也一样含有人体的生命特征。这种判断寿命的方法，其误差仅在3.6年之内。另外，如果捐献者给出特定的组织，准确性会更高，例如单独给出唾液样本，误差缩小到2.7年之内；给出特定白血球，误差则能控制在1.9年之内等。
对此研究，朱冰持保守看法：“这项研究目前还有点像先将箭射出，再在箭射中的位置画个靶心，更多的研究尚有待完成。”他认为，尽管实验证明了表观基因与衰老可能存在相关性，但并不能证明两者存在因果性。
研究衰老还需时间
要研究衰老并不是件容易的事，因为衰老作为一种复杂的生命过程，许多因素参与调节并发挥重要作用，包括遗传因素、表观遗传因素和环境因素等。更重要的是，目前的研究多在动物实验中，但是一个物种的衰老机制与另一个物种是否相同也值得商榷。
随着表观 的发展，表观遗传学与衰老的关系已经成为表观遗传学研究的重要内容之一，“一个新的学科——《衰老表观遗传学》正在形成”。崔恒宓说。
现在普遍认为，除了遗传因素对衰老起重要作用，表观遗传因素可能发挥的作用比想象的要大得多。表观遗传的改变可以导致基因表达的改变，并且可以遗传至下一代。环境因素也会影响衰老。这包括营养缺乏、抽烟、饮酒等。现有的研究已经证实，这些环境因素可以通过影响表观遗传影响衰老，遗传因素也会通过影响表观遗传影响衰老。
目前，崔恒宓的研究也有涉及衰老的部分。“我们正在研究干细胞的抗衰老和衰老的表观遗传学机制。主要研究人间充质干细胞干性维持和分化，并揭示间充质干细胞的抗衰老、抗炎症、调节免疫等的分子机制。此外，还进行了肿瘤的表观遗传学研究。主要是破解肿瘤发生和发展的表观遗传学的分子机制，并力图发现可用于肿瘤早期诊断的分子标志物。”崔恒宓相信随着相关研究的深入，该学科将不断完善。
相关论文信息：https://doi.org/10.1186/s13059-017-1203-5
《中国科学报》 (2018-11-16 第8版 健康)
