一博士生一年内发表《细胞》《自然》两篇论文

左图为华甜在做实验。(牛牧原供图)

本报首席记者　许琦敏

破解三年困境、一举收到了高精度数据后，华甜说，从此碰到任何情况，她都不会再放弃希望，“永远不要放弃希望，因为你不知道有怎样的惊喜在等着你”

每天沉浸在查阅文献、设计实验、做实验中，从早上七点多到第二天凌晨一两点，华甜没有觉得辛苦，反倒是会因为一幅从未见过的蛋白质拼图逐渐清晰而乐此不疲

北京时间今天凌晨两点，华甜刚刚来到瑞士的SLS光源，准备收取新制备的蛋白质晶体的衍射数据。就在这时，《自然》杂志发表了她关于人源大麻素受体(CB1)与激动剂———四氢大麻酚(THC)类似物复合物的精细三维结构的研究成果。去年10月，她关于CB1与拮抗剂结合的三维结构解析论文发表在《细胞》杂志上。

这样的成绩，即使对于一位教授来说，也相当辉煌，而华甜还只是一名博士研究生。

这个课题的难度有多大?它是世界G蛋白偶联受体(GPCR)研究泰斗级人物雷蒙德·斯蒂文斯的“压箱底”难题之一，他的好几位博士、博士后都没能攻克。可华甜只用了三年多时间，就得到了漂亮的结果。

当初，雷蒙德之所以决定让华甜来做这个课题，是因为她的博士生导师、上海科技大学iHuman研究所副所长刘志杰说，如果有人能完成，一定就是华甜。

这个身材瘦小、言语轻细而腼腆的陕西女孩，究竟是怎么做到的?

顺利？从头到尾就没有过

取得如此亮眼的科研成绩，记者面前的华甜看不出有一丝欣喜，说什么都平淡如水，包括论文登上《自然》。

其实，她最欣喜的时刻，是2016年4月，她的师弟在日本的Spring－8同步辐射X光源通过微信告诉她，她的晶体获得了2.9埃的高精度数据。那一天，华甜放弃了做实验———她的大脑一片空白，原本稳定的双手因为激动而不停颤抖，视线被幸福的泪水模糊……

“别人做课题，再难、再不顺，总有一段顺利的时光。可这个课题，从头到尾都是坎，没有顺利过。”提到那一刻，波澜不惊的华甜，表情终于丰富了起来。2013年初，她被导师刘志杰从中科院生物物理研究所带到上海，成为上科大—生物物理研究所联合培养研究生，同时也接下了这个课题。

当时，华甜根本没想到课题这么难。“每次攻克难题，总会抱一种‘黑暗过去就是黎明’的希望，可‘黑暗’过去还是‘黑暗’，几乎就绝望了。”仅仅为了得到蛋白质晶体，就花了两年，但每次到第三代同步辐射光源收集衍射数据，总得不到理想结果———对于结构生物学来说，这就意味着功亏一篑，全部从头来过。

华甜回忆，终于获得了尺寸足够大的大麻素受体蛋白质晶体后，她满怀希望地等待去日本光源收数据的同学告诉她结果。可得到的回音却是“失败”。那一次，她也是整整一天无法做实验。第一次失败，还可以指望后一次，但残酷的是，接二连三，八次十次———所有能想到的方法都试过，能请教的专家也都请教了，真的无路可走了?

不仅她几次产生了放弃的念头，连刘志杰也差点想放弃。可雷蒙德说，一定可以！　就在几乎山穷水尽之际，华甜忽然提出，能否将用来表达蛋白的细胞系，从原先昆虫的，换成哺乳动物的，因为后者可能与人源大麻素受体更接近。没想到的是，这一更换竟破解了三年的困境，一举收到了高精度数据！　华甜说，从此碰到任何情况，她都不会再放弃希望，“永远不要放弃希望，因为你不知道有怎样的惊喜在等着你。”

喜欢！　所有的苦都不成为苦

如果再来一次，华甜还会接下这个课题吗?她毫不犹豫说，会！因为经历困难越多，尽管很痛苦，但得到也会很多，比如学到各种思路和方法，这是顺境中得不到的奖赏。“一个人只有真正努力过，才能体会到努力的价值。”她说。

然而，这并不是华甜做完大麻素受体课题的真正动力，她之所以能忍受无尽的实验和失败的折磨，只因“喜欢”。

在北京科技大学读本科二年级时，华甜就跑去实验室，给师兄师姐打下手，看课本上的实验怎么做。大三的时候，她联系到刘志杰的实验室，仅用不到三个月，就学会了实验室所有操作。刘志杰说，这一下改变了他对华甜平淡无奇的第一印象。此后，他交给华甜一个中等难度的课题，想试试她的潜力。没想到她居然在大四毕业前做了出来，并投稿到一本不错的杂志。当华甜硕博连读刚入学时，这篇论文发表了———她已经达到了博士毕业的要求。为了鼓励研究生挑战世界级难题，生物物理所设计了这样的制度:博士毕业条件很低，哪怕挑战失败，也不会影响毕业。

所以，当华甜接下课题时，纯粹就是为了自己的兴趣而迎接挑战。每天沉浸在查阅文献、设计实验、做实验中，从早上七点多到第二天凌晨一两点，她没有觉得辛苦，反倒是会因为一幅从未见过的蛋白质拼图逐渐清晰而乐此不疲。

“你知道吗?　当看到CB1的三维结构图时，太惊喜了！”华甜说到这里，眼睛中一下放出光彩，好像一个好奇的孩子贪婪地看着美景，“去年10月，我们解出的是被拮抗剂安静下来的CB1，它的口袋张得大大的，可这次是处于激动状态的CB1，样子完全不一样啊！可我们只为它拍下了两个状态的照片，一定还有更多姿态的！　你不觉得，自然界太神奇了吗?”

创新？就在每一步的踏实细致

解出CB1与拮抗剂结合的结构之后，华甜就想尝试与激动剂结合的CB1结构———这难度比前者更大。因为拮抗剂是让蛋白质“睡着”的，让蛋白质排列整齐地结晶，会比较容易。所以，现在大部分解出的GPCR结构，都是与拮抗剂结合的。可激动剂就犹如要让一群孩子调皮起来，想让这样的蛋白质排列成整齐的晶体，难度更高。

当时，他们的合作者、美国东北大学教授Alex对华甜说:“那你又要延迟好几年毕业了。”可华甜只用了一年不到，就做了出来。这怎么可能?

华甜说，因为前期的积累，有了经验。就这么简单?刘志杰说，这就是华甜出色的地方，她的创造力都体现在每一步的踏实和细致中，几乎做到了极致。

是实验科学，总有一些不可测因素影响实验，可华甜做实验，几乎是100%可重复的。蛋白结晶之前，有很多步骤，华甜每次得到的结果几乎一致，连96孔板上长出晶体的位置都一模一样。刘志杰说:“这说明她每一步操作都十分精确，而排除这些偶然、不可控因素，她必定是花费大量心血优化了实验设计。”可华甜却说，她只是为了节省时间，不想因为不确定因素而返工。包括实验记录，即使当天再累，她也会及时整理记录下关键数据。

华甜有个梦想，就是想从解析蛋白质结构开始，一直做到可以惠及大众的药物。刘志杰说，他们决定为华甜设计不同寻常的发展道路———不是接着做博士后，而是在iHuman研究所继续做CB1的相关研究，利用张江新药创制的平台，向新药领域发展。而他和雷蒙德，则为华甜提供资源，支持她不断前行。