本报记者 谷业凯《 人民日报 》（ 2017年03月17日 20 版）

基因编辑技术被认为可用来定制“完美人体”，但在应用层面面临许多伦理问题。新华社发

如果一位医生告诉你，在婴儿出生以前，就可以采用基因编辑技术，根据你的意愿为其“定制”发色、肤色，乃至智商——你会认为这是一个好主意吗？

自诞生以来，基因编辑技术既给人类带来了前所未有的惊喜，也引起了不小的争议。那么，基因编辑技术原理是什么？最新研究进展如何？这把“神奇的剪刀”究竟有什么用？

让我们来听听北京大学 学院研究员魏文胜和哈尔滨工业大学 与技术学院院长黄志伟这两位教授怎么说。

基因编辑咋编辑

如同对文本进行修改一样，首先把错误或想要修改的地方找出来，然后使用工具，插入、删除或者改写一段“文字”

了解基因编辑的原理，首先要弄懂什么是基因。基因是具有遗传效应的DNA（脱氧核糖核酸）片段，它能控制生物的性状，支持生命的基本构造和性能。自DNA发现以来，科学家们一直在尝试进行“基因编辑”，比如培育更高产的小麦、选育毛色更可爱的宠物……这些懵懂的“原始实验”从未间断。

专家介绍说，基因编辑就是特异性地来改变目标基因序列的技术。如同对文本进行修改一样，首先要把错误或想要修改的地方找出来，然后使用工具，按照修改的意图，插入、删除部分词句或者改写一段“文字”。当然，基因编辑是在细胞内对基因序列进行类似的操作，过程更加复杂：首先需要用一种复合体把目标基因序列特异性地识别出来，以避免“伤及无辜”；复合体再将DNA的双链剪断，在目标基因序列上制造断裂端，这时细胞自身的DNA修复机制马上会启动，对断裂端进行修复，让它重新连接起来。如果在修复过程中，有一个“模板”存在，细胞就会以此为标准进行修复，基因编辑就此完成。

这种能切割的复合体必须是一把自带“导航系统”的“剪刀”，即包含DNA识别区域和DNA切割区域。“剪刀”在基因编辑的过程中至关重要，因此找到更好用的“剪刀”一直是基因编辑的主要任务。

这把“剪刀”就是人工核酸酶。20世纪90年代，锌指核酸酶（ZFNs）出现，该技术由锌指蛋白实现对DNA的识别，由核酸酶进行精准切割。经过十几年的发展，锌指核酸酶技术已应用于果蝇、斑马鱼、大鼠、小鼠等多种模式动物的遗传研究，成功实现了基因的修饰。2005年，它还首次实现了对人类细胞基因的定点修饰。然而，锌指核酸酶的精确度要建立在庞大的锌指表达文库之上，从中筛选出锌指蛋白，耗时费力，成本也高，因此没有得到大规模的应用。

另一把“剪刀”是类转录激活因子核酸酶（TALENs），理论上它可以实现对任意基因序列的编辑，原理与锌指核酸酶技术相似。虽然它在筛选、构建方面要容易一些，但同样比较繁琐，还可能引起机体免疫反应。

魏文胜指出，虽然锌指核酸酶、类转录激活因子核酸酶的使用门槛比较高，但是在一些领域如基因治疗中，仍然有重要的价值。

CRISPR为何火

CRISPR是一个平民化的“神奇剪刀手”，更便宜、更便捷、靶向更加准确

让基因编辑真正变得简便好用的，是一把叫CRISPR的基因“剪刀”。

细菌是在自然界分布最广、个体数量最多的有机体。和大多数生物一样，细菌也会受病毒感染，使其成为正常细菌的杀手——噬菌体。在漫长的进化过程中，细菌逐渐有了自己的应对之策——免疫系统。20世纪80年代末，研究人员在观测大肠杆菌时发现，在细菌基因的尾端，有一些看上去很奇怪的重复序列。这些序列随后被命名为成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）。病毒性感染就像定时炸弹，在它“爆炸”之前，细菌只有很短的时间来处理，而CRISPR就是一个“拆弹专家”。

CRISPR是如何“拆弹”的？研究人员注意到，这些重复的序列之间总是由一些很古怪的间隔区（spacer）隔开，这些间隔区之所以看上去很古怪，是因为它们根本就不是细菌自身所有的东西，而是从噬菌体病毒的DNA上“剪”下来的小片段。简言之，细菌细胞产生CRISPR相关蛋白（Cas蛋白），在病毒入侵之后，Cas蛋白便会结合到病毒DNA上，从上面“剪”下一块病毒DNA，然后将其转运到细菌细胞的基因组，插入其中，使之成为一处“间隔区”。从此以后，细菌细胞便会利用这一间隔区来识别与之相对应的病毒，实现对病毒再次入侵的免疫应答。更神奇的是，CRISPR系统还可以将获得的部分DNA片段整合进基因组，形成记忆并遗传，从而可以保护后代的细胞免受病毒的攻击，就像随身带了一张基因的“疫苗接种卡”。

“科学家很快意识到，基于这种精确的靶向功能，CRISPR/Cas9系统可以被设计开发成一种高效的基因编辑工具，只要将被编辑的细胞基因组DNA看作病毒或外源DNA就可以了，从而使我们可以利用RNA（核糖核酸）来引导Cas9蛋白实现对多种细胞基因组的特定位点进行修饰。”黄志伟说。

在CRISPR/Cas9技术中，基因编辑的实现需要这两个工具——向导核糖核酸（gRNA）和Cas9蛋白，其中Cas9蛋白具有切割DNA片段的功能，可使DNA发生双链断裂，进而诱导细胞产生DNA 损伤修复。gRNA与Cas9蛋白结合在细胞中，会形成复合体，它会“检索”细胞中所有的DNA，找到与其内部gRNA的序列相对应的位点，然后连接，让Cas9蛋白质精确地把相关DNA“剪”掉，从而实现了对细胞中目标基因的编辑。“打个比方，CRISPR系统相当于一枚导弹，gRNA相当于它的引导部，而蛋白就相当于它的战斗部。剪切不同基因的时候，只要改变gRNA的序列就可以了。”黄志伟说。

与锌指核酸酶、类转录激活因子核酸酶技术相比，CRISPR技术显得非常“平民化”，它无物种限制、成本低、易上手、实验周期短、靶向更加准确，节省了大量的时间和成本。科学家希望用这种技术对人类的基因进行编辑，以达到治疗疾病的目的，同时也希望将这种技术用到作物的改良之中。

“事实证明，CRISPR技术非常强大，因为它改写的是底层的密码。”魏文胜说。横空出世的CRISPR/Cas9基因编辑技术被《科学》杂志评为2015年最重要的“突破性发现”，并被科学家认为是20世纪70年代以来最重要的基因工程技术。

基因编辑不能滥用

这一技术利器不能“为所欲为”，必须严格遵守相关原则和标准

大红大紫的CRISPR技术把基因编辑带到了“十字路口”。“首先是技术本身的问题。就CRISPR技术来说，虽然它很好用，但是基因‘剪刀’并不是越锋利越好，既然它能够‘中靶’，就同时存在‘脱靶’的可能，‘滥杀无辜’的情况不能完全避免。”魏文胜说。

更让科学家担心的是，由于人类基因组也可以成为CRISPR的编辑对象，与此相关的伦理和安全准则相对滞后，可能带来一系列的问题。比如“定制婴儿”，如果对人类的胚胎进行编辑，一些来自父母的遗传疾病可以被消除，父母缺乏的基因也可以被添加。

魏文胜认为，目前对一些技术的讨论还仅仅停留在理论的层面上，比如定制一个“高智商”的婴儿，影响人类智力的基因有很多，改变哪个基因或哪几个基因会提高人的智力？这方面的知识尚不具备，而伦理问题也确实需要谨慎。我们应该更多地关注技术的监管和引导问题，把技术引导到良性发展的轨道上来。

为此，美国科学院和美国医学院成立了由全球22位学者组成的人类基因编辑研究委员会，就人类基因编辑的科学技术、伦理与监管开展了全面的研究，并于今年2月向全世界正式发布其研究报告。报告指出，人类基因编辑这一技术利器不能“为所欲为”，必须“按规矩行事”，严格遵守相关原则和标准。

对于体细胞基因编辑，报告提出4条原则：利用现有的监管体系来管理人类体细胞基因编辑研究和应用，限制其临床试验与治疗在疾病与残疾的诊疗与预防范围内，从其应用的风险和益处来评价安全性与有效性，在应用前需要广泛征求大众意见。

报告还提出，各国可以参照本研究的成果与建议，结合自身国情及现有法律，来制定人类基因编辑的管理条例，甚至立法。黄志伟说：“技术本身的前景非常好，下一步相关的法律和制度也要跟上，保证在一定的框架内让基因编辑更好地服务于我们。”

“基因编辑技术如果使用不当，的确有可能造成一定的风险。”魏文胜表示，“但是从另一方面来看，正因为如此，才应该更多地去了解并掌握这项技术——我们对它的了解越多、越充分，才有更大的机会将它引导到正确的方向上来。”