张福仁

■本报记者 唐凤 仇梦斐 通讯员 刘玮

在已经过去的2016年，山东省医学科学院副院长、山东省皮肤病性病防治研究所所长张福仁收获不小。

通过对8156个麻风病例和15610例正常对照，张福仁团队发现了4个新的麻风易感基因，并首次揭示了神经功能相关基因在感染性疾病中的效应，该成果标志着我国在麻风研究领域继续处于领先水平。2016年12月15日该成果在线发表于《自然—通讯》。

麻风病，这个让人一听上去就颇有些胆战心惊的词，却贯穿了张福仁整个职业生涯。

麻风病不可怕

麻风是由麻风分枝杆菌感染易感个体后侵犯皮肤和外周神经而导致的以畸残与毁形为特征的慢性传染病，据统计，我国累计登记麻风病患者约50万例。由于麻风早期表现没有特异性，往往被当作普通皮肤病诊疗，一旦出现典型症状被确诊，麻风所造成的危害——畸残已经发生，在治疗过程中药物的副作用所导致的死亡也无法有效预防。麻风防治仍然任重而道远。

张福仁回忆道，1985年，自己医学院毕业后被分配到山东省皮肤病研究所，当时他所受的教育是“麻风可防可治不可怕，如果麻风病可以早期诊断、及时治疗，便能不留畸残，并不可怕”。

刚工作不久，张福仁就被派到济南市麻风病院跟随麻风病防治专家王仲三大夫学习。第一天查房时张福仁“全副武装”：用隔离衣、口罩、手套把自己包了个严严实实。王仲三却仅穿了一件隔离衣，赤手就跟麻风病人握手并做接触性检查。这让张福仁十分震惊：“不怕传染吗？”

查房一结束，张福仁就迫不及待地问其他医生：“有没有医护人员被传染上麻风病？”结果出乎张福仁的意料——没有。张福仁发现，麻风病患者从发病到确诊有的需要几年甚至十几年的时间，跟患者多年亲密接触的人中，患者配偶很少有被传染麻风病的，而其子女被传染的概率却非常高。于是他推测，麻风杆菌可能是一种条件致病菌。

虽然各国科学家早已针对麻风病易感基因进行了大量研究，但尚未发现普遍认可的易感基因。“初生牛犊不怕虎”，36岁就当上所长的张福仁决定带着大家啃下这块硬骨头。

2000年到2010年是他们最艰苦的十年。“越难越要迎头上”，张福仁团队和合作者在国际上率先采用全基因组关联分析方法，发现7个麻风病易感基因，均参与了机体从识别到抗原呈递处理、细胞因子调节及免疫细胞信号转导等炎症和免疫过程，这些基因的变异与发病机制有密切关系。

这些易感基因不仅存在于汉族麻风病人中，在云南少数民族病人中也得到了验证。该项研究首次通过遗传学研究证明了在中国不同民族中对麻风病具有共同的易感基因。2009年底，相关论文刊登于《新英格兰医学杂志》。这是国际上第一个麻风病的全基因组关联分析研究成果，是我国科学家在发现复杂疾病易感基因方面取得的重大突破。

“第一篇文章出来以后就一发不可收拾，我们得到了更多的资源支撑，也建立了自己的实验室，同时把研究合作扩展到了全国，收集了大量的生物学样本进一步研究。”张福仁笑道。

两年一论文

时隔两年，2011年年底，《自然—遗传学》在线发表了张福仁团队在麻风易感基因研究方面取得的又一成果。

该研究组通过对10531个病例及健康对照者的研究，发现2个新的麻风易感基因，并在世界上首次证明了其中1个和传染病有关；同时，通过已发现的9个易感基因进行综合分析，发现2个具有交互作用，共同存在可成倍增加麻风的患病风险。

“在2009年成果的基础上，我们对24个可疑位点作进一步验证，又发现了2个新的麻风易感基因（IL-23R和RAB32），并首次证实IL-23R和传染病有关；而RAB32与吞噬细胞对病原微生物的识别相关。”张福仁说。

同时，研究人员对已发现的9个麻风易感基因进行综合分析，证明NOD2与RIPK2具有交互作用，共同激活NF-κB通路，该通路影响宿主对感染的免疫防御，可极大增加麻风的患病风险。

2013年 10 月，《新英格兰医学杂志》再次发表了张福仁等人有关氨苯砜综合症风险因子的成果。氨苯砜是抗麻风特效药，兼具抗感染和抗炎作用，然而接受氨苯砜治疗的患者中约有0.5%~3%的个体会发生药物超敏综合征，即氨苯砜综合征，死亡率高达11%~13%，且具有不可预测性，极大限制了氨苯砜的应用。

张福仁团队联合国内外35家科研机构、高等院校和防治机构，历时三年对2042个氨苯砜综合征患者和对照进行基因分型和联合分析，成功定位氨苯砜综合症的风险位点HLA-B?鄢1301，该位点的敏感度和特异度分别达86.8%、85.7%。

该位点的发现和临床应用，有效预防氨苯砜综合征发生。通过对其他氨苯砜适应症患者做用药前检测，可满足艾滋病并发症、疟疾等多种传染性疾病的用药安全，大大拓展氨苯砜的临床应用。

2015年，张福仁团队又发现6个新的麻风易感基因，论文再次出现于《自然—遗传学》。

此次，张福仁团队发现6个新麻风易感基因，并揭示了这些基因位点在感染性疾病与免疫/炎症性疾病中的多价效应。研究者还发现内源性感染在这两类疾病的启动识别中发挥相似的作用，但随后的免疫应答在两者间却是截然相反，这进一步支持了以下观点：强烈的免疫或者炎症反应可以有效抵御病原菌的入侵，但却增强了免疫/炎症性疾病发生的风险。这一发现再次证实基因的自然选择在人类进化史中的重要作用。

从理论到临床

从2009年到2016年，几乎每隔两年就在国际顶级期刊上发表一篇论文的“傲人成绩”，并没有让张福仁沾沾自喜、止步不前。

从临床防治中提出问题，历时10多年攻关，张福仁团队已进入科研成果的临床转化阶段。基于定位易感基因位点，该团队已经成功构建了麻风发病的风险预测模型，这一模型临床应用的敏感度、特异度均在75%以上。

为加速临床转化，张福仁团队在2014年已在山东省选择了10个麻风既往流行县市，建立了包括2000例麻风受累者及1万例密切接触者的麻风发病风险模型临床效能检测的现场队列。风险预测模型的构建及现场队列的建立，使麻风的症状前诊断成为可能，也迈出了把科学发现转化为实用技术的第一步。

自2015年2月开始，他们把发现的氨苯砜综合征风险因子HLA-B?鄢13：01等位基因的检测应用于临床，迄今已为全国1330例麻风患者做了检测，疗前检测者无一例发生重症药物不良反应，无一例死亡。

张福仁一直倡导科研的意义在于应用。“科学发现一旦转化为临床应用技术，麻风的早期诊断、症状前诊断以及致死性的重症药物不良反应的预防就成为了现实，这必将加速麻风危害的消除。”

20多年来，张福仁不仅致力于“消除麻风危害”的基础与应用研究，更是一位皮肤科临床医师。他每周不仅接诊众多疑难皮肤病例的会诊，还致力于银屑病、自身免疫性大疱病等常见危重皮肤病的诊疗、研究和教学工作，并在关节病型银屑病、疱疹样皮炎等领域填补了国内空白。他常说：“医学的富矿在临床，解决临床疑惑的过程就是科研。”

“全国劳动模范”、“全国十佳中青年皮肤科医师”、“山东省优秀共产党员”、山东省首届“十佳医师”、“首届齐鲁名医”……各种荣誉和艰辛伴随张福仁在医学科学研究的道路上前行。