质量标志物：中药质控新思路

■本报记者 李惠钰

里约奥运会上，游泳名将菲尔普斯身上的“神秘印记”让拔火罐登上了热搜榜，一时间中医也成为各国津津乐道的话题。不过，中医药要想真正迈出国门走向世界，仍有一道难题亟待破解，因为安全、有效和质量可控是任何药物的金标准，对于具有复杂成分的中药，其质量控制更为关键。

为提升我国中药及其产品质量，中国工程院院士、天津药物研究院研究员刘昌孝针对中药生物属性、制造过程及配伍理论等自身医药体系的特点，提出中药质量标志物的新概念，为中药质量控制提供了新的思路。

中药质控现状堪忧

“中医可能会毁在中药上”这句话到底是不是危言耸听？一组数据或将给予警示。国家食品药品监督管理部门公布的今年1—3月因质量问题不合格的药品中，90%以上为中药；公布的5次通报的结果总计714批药品中，中药不合格的占648批。

近年来，中药掺假、农药残留、重金属超标、功效下降等问题屡见报端，这不仅影响中药的治疗效果，降低公众对中医药的信任，更成为中医药“走出去”的拦路虎。

刘昌孝对《中国科学报》记者指出，因受天然资源制约、中药大健康产业迅速发展、国际化步伐加快等因素的影响，中药资源需求和供给的矛盾越来越突显，已经成为发展中医药事业的一个瓶颈。

不仅如此，由于中药材多来源、多产地等复杂情况，使中药产品的质量差异悬殊，特别是有效成分的量差异明显。尤其是当多种来源的药材制成复方制剂时，如果基于测定一种或几种有效成分的量来进行质量评价，通常难以真正反映该中药的质量与疗效的关系。

当前，中药质量控制的思路是控制中药中一种或者几种有效成分或特征性成分的量，以此作为该中药材或中成药的质量标准，以确保这些成分在样品检验时的质量可控性和稳定性。但刘昌孝表示，现行的中药质量评价及控制方法难以客观反映中药存在的质量问题，质量标准中测定及鉴别的成分尚不能和有效性和安全性直接关联。

“由于受到科学技术水平及人力、物力的限制，很多中药成分的检测并不是十分合理，目前对大多数中药的基础研究还十分薄弱，并不完全清楚其成分组成，甚至不明确成分类型。”刘昌孝指出，《中国药典》2015年版一部共收载中药材665种，其中210余种既没有指标成分的定性鉴别，也没有定量测定，而且已经进行过系统化学成分研究的品种不超过20%。

“中药质量是中药发展的生命线，也是中药产业的生命线。中药资源是中医药可持续发展的命脉所在，是中医药行业发展的基础，保证其‘质’和‘量’的重要性不言而喻。”在刘昌孝看来，中药的有效性及安全性是中药质量的核心问题，质量标准则是衡量中药质量的技术体系。因此，提高国家药典的科学性和国家法典的权威性必须用科学的质量标准予以完善。

标志物统领中药质量研究

标志物是一个“热词”，有与药物和治疗有关的生物标志物、常用于分子诊断的遗传标志物以及植物标志物等。各种标志物都具有明确定义和非常广泛的用途，中药质量标志物便由此衍生。

中药质量标志物主要用于发现代表某一中药的特有次生代谢物与其种属关系，确定代表某种中药特征的标志物其来源明确，其相关物质与功效和医学用途相关联。

刘昌孝称，中药含有多类化学成分，它们与中药的有效性和安全性有关。当具备了一定条件，中药成分就能成为反映中药质量的标志物。

据介绍，中药的生物学因素或非生物学因素所形成的次生代谢物是其有效的化学成分和发现药物作用的物质基础，也是发现新药的重要来源。许多次生代谢物是由初生代谢物衍生而来，由于不同植物酶系统的差异，经过生物合成形成的次生代谢物结构具有复杂的多样性。常见的次生代谢物包括生物碱类、黄酮类、萜类、蒽醌类、香豆素类、木脂素类化合物，而且不同类型化合物具有类群的特异性，也具有显著的生物活性和医疗用途。

另外，中药有效成分在人体发挥药效作用既可以原型形式发挥药效，也可以体内一种至数种代谢产物的形式发挥药效，或者两者均发挥药效。而中药质量标志物存在于中药材和中药产品中固有的或加工制备过程中形成的，与中药的功能属性密切相关的化学物质或物质群，作为反映中药安全性和有效性的标示性物质进行质量控制，并不分析这些物质的体内复杂过程，不考虑多种成分和多种代谢产物对质量控制的贡献，另外也需要根据中医药配伍理论考虑确定标志物的科学性。

“长期以来，中药质量控制手段、质量评价指标及质量标准与中药的有效性关联性不强，缺少能反映中药有效性的核心质量概念的统领，在药材、饮片、中成药质量研究中存在碎片化的倾向。”刘昌孝表示，中药质量标志物针对中药生物属性、制造过程及配伍理论等自身医药体系的特点，整合多学科知识，提出核心质量概念，以此统领中药质量研究，进一步密切“中药有效性—物质基础—质量控制标志性成分”的关联度。同时，有利于建立中药全程质量控制及质量溯源体系。

新概念“落地”仍存挑战

为推进中药质量标志物研究，完善中药质量标准体系，健全以《中国药典》为核心的国家药品标准体系，日前，由世界中联中药鉴定专业委员会主办的中药质量标志物研究高端研讨会在哈尔滨召开，在肯定中药质量标志物新概念研究方向的同时，多位专家学者对此展开热议。

第二军医大学药学院教授张卫东表示，标志物的概念为中药质量控制提供了新思路，打开了新方向。但要做好确实很难，这涉及到将中药传统功效、现代药理、药材种植、方剂成药、有效性、安全性等都通盘考虑来寻找标志物。

“质控非常重要，是一个长期且细化的工作，定性的标志物还好做一些，定量、有效性、毒性标志物还需要更多的研究和思考。另外还有药材、药物的标志物还可能是有区别的，特别是药物的疗效、功能是有差异的。”复旦大学药学院教授陈道峰说。

“中药生物标志物概念的提出和应用都很重要，但标志物的发现过程更难，我们应该做更多的基础性研究工作。要将每一味药在不同方剂中的不同作用搞清楚，这样才能满足中药标志物的界定条件。”黑龙江中医药大学教授王喜军说。

沈阳药科大学教授赵余庆则表示，中药质量标志物的研究很重要，但目前82%的中药未提出标志物，今后的工作应有一个统筹的研究计划，组织相应的团队分别去逐步完成。他还建议应理清药物的体内代谢过程，从而更有效地确定标志物。

山东省中医药研究院研究员孙蓉则建议，应在传统的中药制药方法、用法中来寻找最原始的标志物，并应按性味一类一类地去寻找。

“这个概念实际是从药材的形成、制备和体内过程中来寻找、发现与有效性、安全性相关的特异性、可操作性的指标。”天津药物研究院研究员张铁军表示，纳入标准的有效性会体现在很多方面，比如药性如何纳入这个体系？配伍方剂对的中医证型、西医的临床有效性如何相关联等，还需要努力将其建成一个开放性的概念体系。总之，正如辽宁中医药大学教授康廷国所指出的，要达到中药质量标志物控制中药及其产品质量目标，将是一项具有理论和应用价值的长期的、艰苦的研究工作。