同济高华小组：捕获重要靶点 阻断肿瘤复发

高华教授研究组掠影

尽管肿瘤转移复发有重要的临床意义，但是对于它的研究，却非常薄弱，特别是在向多个靶器官转移的过程中，是否存在有核心的信号转导通路和转录调控……

■本报记者 王晨绯

肿瘤转移复发是绝大部分肿瘤病人死亡的最直接的原因。在乳腺癌发生早期，离开原发位的肿瘤细胞，最终会在肺、骨、脑等多个远端器官，播种生长成致命的转移病灶。尽管肿瘤转移复发有重要的临床意义，但是对于它的研究，却非常薄弱，特别是在向多个靶器官转移的过程中，是否存在有核心的信号转导通路和转录调控，仍然不清楚。

最近，同济大学 与技术学院、附属东方医院肿瘤转移研究所高华教授研究组发现一个促使乳腺癌向多个器官转移的基因TM4SF1，切断和阻止该基因的表达，可能是治疗乳腺肿瘤转移复发的首要靶点，相关研究论文近日发表在《细胞》杂志上。

发现重要靶点TM4SF1

本次成果是基于该研究组2014年发表于《美国科学院院刊》的研究基础之上。

利用乳腺癌向肺转移的动物模型，高华教授研究组设计了一套高通量、全基因组水平、大规模的筛选模型，来寻找与肿瘤转移直接相关的分子。

通过这个方法，高华教授研究组找到了诱发乳腺癌细胞在肺组织转移复发的基因和microRNAs。相反的，为了寻找抑制乳腺癌细胞在肺组织转移复发的基因，研究组筛选了以逆转录病毒为载体的shRNA文库。分子机制方面的研究也表明，表达Coco、TM4SF1或抑制Numb表达所诱发的肿瘤转移，是通过调控BMP、Notch和STAT3信号通路，实际上这些信号通路在正常和肿瘤干细胞的自我更新中都扮演着非常重要的角色。

“TM4SF1是其中一个强有力的促转移基因。”高华说。

TM4SF1 是一个进化上特异的四次跨膜蛋白家族的成员，作为一个“肿瘤特异性”的抗原，它在肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤中都表达上调，在肿瘤干细胞的自我更新中发挥重要功能。

斩获新信号通路

在最新的研究中，科研人员提供了充分的实验证明，TM4SF1 促进了乳腺癌细胞在多个靶器官的转移复发。TM4SF1 通过耦联具有酪氨酸蛋白激酶活性的胶原蛋白受体DDR1，到下游PKC和 JAK2-STAT3信号通路，并且进一步促进下游 Sox2、Oct4和Nanog等转录因子的表达，来发挥功能。

在此基础上，研究组继续运用免疫组化方法，对147例具有完整临床信息的乳腺癌患者的组织微阵列进行分析，发现TM4SF1呈上调表达，乳腺癌患者的生存期明显缩短；反之，生存期明显延长。通过计算机生物信息分析3455例乳腺癌原发位和转移位肿瘤组织，同样得到了类似的结果。

在以往大量研究的基础上，近来很多学者提出了这样一种假设，在肿瘤转移疾病中，抑制来自于肿瘤微环境的信号通路会显著的增强化疗和靶向治疗的疗效。

“我们的研究分离鉴定出的这个广谱的维持肿瘤微环境的信号通路，可能是这种新的治疗方式的首要靶点。”基于此，高华他们将进一步研究在肿瘤转移治疗中利用抗体或其它的生物手段破坏DDR1和TM4SF1之间的相互作用，或者新的、安全的JAK2激酶抑制剂，并且结合已有的化疗和靶向治疗，是否会达到更好的治疗效果。

根据TM4SF1表达的强弱，可以预测乳腺癌患者发生肿瘤转移的时间长短。“目前，我们正按照转化医学的思路，与国内相关企业合作，针对单克隆抗体、小分子化合物展开治疗研究，进展良好，效果不错。”高华说，国外一家企业也在针对我们发现的靶点开展药物研发，希望我们能早日找出针对乳腺癌的药物。

科学基金为 铺石垫路

高华认为自己从事基础研究的历程与国家自然科学基金密不可分。

2013年初，高华回国后来到同济大学 与技术学院、附属东方医院肿瘤转移研究所工作，由于对肿瘤转移复发的细胞和分子机制研究感兴趣，他投入到此领域开展工作。

2014年，高华主持了国家自然科学基金面上项目“TM4SF1调控Collagen/DDR1信号通路促进乳腺癌转移的机制研究”，参与了国家重点基础研究发展计划干细胞衰老的细胞分子机理及转化应用研究，主持承担其中的“干细胞衰老的机理研究”课题。多年以来，高华研究组利用小鼠模型作为一种体内筛选工具，建立了高通量、全基因组水平、功能相关的遗传学筛选平台，寻找与乳腺癌、肺癌、直肠癌等肿瘤转移复发直接相关的分子及其细胞和分子机制。如今每一步的斩获，与该计划中的研究分不开。

在他看来，正是科学基金对 基础研究的支持，引导了科学家在肿瘤机理的探索上不断取得突破。