复合物晶体结构中新型抑制剂与PDE5结合的作用模式

■本报记者 黄辛 王晨绯

肺动脉高压（PAH）是一种以肺动脉压力增高，伴或不伴小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡。它可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。肺动脉高压患者因长期缺氧导致嘴唇紫绀而被称为“蓝嘴唇”。

在欧美等发达国家将PAH视为一种罕见病。2007年，阜外医院的一项研究显示，确诊后PAH患者的5年生存率为19%，三年生存率约为30%。但现在8年过去了，最新数据显示经过规范治疗的患者5年生存率高达80%，活过10年的患者不在少数，可见药物治疗非常有价值。

近日，由中科院上海药物研究所与上海特化医药科技有限公司、山东特珐曼药业有限公司等合作研发的治疗PAH1类新药TPN171原料及其片剂获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁发的“药物临床试验批件”，获准进行临床研究。

“蓝嘴唇”的望药兴叹

近年来，随着对PAH发病机理的深入研究，多种选择性肺血管扩张剂陆续研发成功并用于治疗PAH。

“这些药物包括钙通道阻滞剂、前列环素及其结构类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂和环前列腺素受体激动剂。”中科院上海药物所研究员沈敬山告诉《中国科学报》记者。

而从PAH用药市场报告分析来看，内皮素受体拮抗剂、前列环素及其类似物、磷酸二酯酶-5抑制剂已成为治疗PAH的三剑客。

目前，我国CFDA共批准4种治疗PAH的靶向药物：伊洛前列素吸入溶液、曲前列尼尔注射液、波生坦片和安立生坦片。前两种药物为前列环素及其结构类似物，为注射剂或吸入溶液，长期给药极不方便。后两种——波生坦片和安立生坦片属于内皮素受体拮抗剂。沈敬山告诉记者，自波生坦问世以来，已有众多PAH患者从中受益。然而，波生坦因肝脏毒性及其致畸作用而使其临床受限。尽管安立生坦（于2007年获美国FDA批准）的肝脏毒性明显优于波生坦，但亦不能满足不同PAH人群的临床需求。

据了解，上述这4种药物均依靠进口，价格昂贵，少者每月4000元，多者2万元。巨大的经济负担使许多患者“望药兴叹”，得不到治疗，在无助中无奈地倒下。

治疗PAH中的PDE-5抑制剂不仅可用于治疗PAH，还可用于治疗男性勃起功能障碍（ED）。尽管作为PDE-5抑制剂的西地那非和伐地那非均已进口中国，但所进口的剂型和规格均仅适用于治疗ED，目前尚无开发用于治疗PAH的剂型和规格。

出类拔萃的TPN171

TPN171的科研团队是从上海药物所传统中药与天然产物化学的历史积淀中获取的创新灵感。

灵感来自于十年前。科学家们发现人们服用红景天能够对抗高原反应，具有相同功效成分的中药还有淫羊藿和肉苁蓉等。科学家们发现其对抗高原反应的功效源自于舒张毛细血管、改善微循环。进一步对传统中药进行成分解析发现了具有较高磷酸二酯酶（PDE5）抑制活性的化合物，并以天然产物淫羊藿黄酮为先导结构，以计算化学的解析数据为参照，通过结构修饰和拼接合成技术，开展精细的“结构微调”设计与合成工作，最终获得了成药性综合评价比西地那非更好的候选化合物TPN171。

“作为化学工作人员，我们当然会想到对天然复杂结构化合物进行化学结构简化，使得药物分子能够通过简便易得的化学原料合成获得。这样药物活性成分的生产成本就会更低，并且生产过程不会受天气情况、自然灾害、农药残留等因素的影响。”沈敬山说。

该研究是由沈敬山团队和蒋华良团队合作开展的。结构改造与修饰后的一系列试验结果让人喜出望外。TPN171体外PDE5活性比西地那非提高近10倍，相对于其他PDE酶（如PDE1，PDE3，PDE6等）的选择性也明显好于西地那非。

“因此我们预期由于选择性不好而导致的临床副作用，比如面部潮红、视觉异常、背痛等将会明显降低。”沈敬山说。

浙江大学的杨波研究团队选择了野百合碱造模的肺动脉高压大鼠进行肺动脉高压药效学研究。肺动脉高压大鼠的存活天数在服药后得到显著提高，而如果要得到同等治疗效果，西地那非的使用剂量必须提高到TPN171用药量的25倍，波生坦则需要提高100倍。

安全性实验中，TPN171的表现可以用出色二字来形容。

“在研究其对中枢神经系统、消化系统、心血管及呼吸系统的安全性时，它都表现出很优良的特质。TPN171无遗传毒性。生殖毒性实验中，无毒性反应剂量约为最大拟临床人用量的7倍。”课题组王震博士说。他们给SD大鼠及Beagle犬重复用药给药28天，恢复28天实验中，无毒性反应剂量（NOAEL）约为最大拟临床人用量的24倍。

“预期临床每日只需口服一次（5~10mg片剂）就能用于PAH的治疗，并且不会与其它药物发生相互作用。”王震依据TPN171的良好药代动力学性质，生物利用度高，对CYP450酶无诱导、抑制作用等特点进行推算。

从以上分析不难看出，理想的PAH药物不仅须给药方便，而且必须有效改善PAH患者临床症状，降低患者的死亡风险，延长生存时间，同时还应具有良好的安全性和耐受性。满足以上条件的药物如果还能有“平易近人”的价格才是“蓝嘴唇”们的福音。

目前，TPN171的研发者之一，苏州旺山旺水生物医药有限公司正在全力推进其临床研究。相关人士认为，TPN171的临床试验获批意义重大，如果该药能够顺利完成临床试验研究并成功上市，毫无疑问会给PAH药物的中国市场来一剂强心针，不论是对于患者治疗的选择还是进口药物的价格降低，都能给患者带来利好。

活性高、选择性与安全性好，药效剂量低、生物利用度高，并且活性成分与片剂的生产原料易得、工艺简单，如果能成功上市，毫无疑问，TPN171有望成为“蓝嘴唇”的福音。

TPN171是我国首个自主研发的治疗肺动脉高压的新药。目前，TPN171已在12个国家和地区申请专利，并获得中、欧、美、日等8个国家和地区授权。