海藻酸钠聚合物具通过缠绕包裹作用束缚蛋白酶，阻止其与底物的接触，从而实现抑制酶解作用。

■本报记者 李惠钰

或许在不久的将来，糖尿病患者无需注射胰岛素，口服一种长效降糖药物即可恢复到正常血糖水平。

然而，海藻酸钠这一海洋生物多糖材料要想在生物医药领域大施拳脚，仍然有许多障碍亟待清理。

或许在不久的将来，糖尿病患者无需注射胰岛素，口服一种长效降糖药物即可恢复到正常血糖水平。

这一愿景正是基于中科院大连化学物理研究所研究员马小军课题组的一项最新研究：海藻酸钠形成的聚合物具有抑制胰蛋白酶酶解的新生物学特性。

在马小军看来，这一首次发现将为解决蛋白与多肽类药物口服提供新策略，未来十年，海藻酸钠基的医疗器械、生物制品等也将因此进入高速发展的轨道。

不过，愿景虽好，海藻酸钠这一海洋生物多糖材料要想在生物医药领域大施拳脚，仍然有许多障碍亟待清理。

来自海洋的馈赠

近年来，随着开发海洋资源的兴起，海藻酸盐、壳聚糖、琼脂糖等来源于海洋生物的多糖材料逐渐进入公众视线。

而一些具有医药价值的海洋多糖材料，由于取自天然材料且具有良好的生物相容性、降解性、可塑性、价格低廉等独特优势，继而成为生物医用材料领域竞相追捧的“香饽饽”。

最具代表性的就是来自褐藻的天然多糖——海藻酸钠。

“海藻酸钠分子与钙离子相遇，瞬间就会发生凝胶化反应。”马小军告诉《中国科学报》记者，具有聚阴离子的海藻酸钠，可通过二价或三价离子移变，这种依赖于离子移变的凝胶在0℃~100℃都能保持稳定的凝胶结构。

正是基于海藻酸钠理想的凝胶化性能，形成的水凝胶还具有保水能力强、强度适中、易于加工成型等特点，如今已成为制造齿科印迹材料、止血敷料、创伤敷料的主角。

而将海藻酸钠加工成微球后，还能用于介入治疗栓塞剂、软组织增强剂、组织细胞移植免疫隔离载体、组织工程支架材料等，将其改性修饰后还可制成药用辅料、药物缓控释载体材料等。

不久前，一项最新研究成果又将海藻酸钠的应用推向高峰。

马小军课题组首次发现了海藻酸钠形成的聚合物具有抑制胰蛋白酶酶解这一新的生物学特性。该聚合物通过缠绕包裹作用束缚蛋白酶，阻止其与底物的接触，从而实现抑制酶解作用。

据课题组工作人员介绍，他们以活性蛋白药物胰岛素为模型，以海藻酸钠为蛋白酶抑制剂，通过体外酶解实验表明，该抑制剂可有效阻止胰蛋白酶对口服药物的酶解，其抑酶效率约为现有同类商品的400倍。

在清华大学材料科学与工程系教授崔福斋看来，海藻酸钠能够抑酶这一新特性也是发展蛋白及多肽类药物的长效缓释载体所需的必要条件。

“胰岛素药物试验表明，海藻酸钠聚合物缓释速度是常规方法的四百分之一，这可能为糖尿病患者制造长效降糖药物提供思路，改天天用药为每周甚至更长时间用一次药。”崔福斋对《中国科学报》记者说。

而在马小军看来，海藻酸钠材料还将会从全新的视角为肿瘤、糖尿病等多种疾病提供新的治疗手段。

“基于海藻酸钠的微胶囊技术，我们将SPF猪胰岛细胞成功应用于胰岛素依赖型糖尿病患者的血糖纠正，患者不再注射胰岛素，且不需要免疫抑制剂，即可恢复到正常血糖水平。”

马小军表示，目前，澳洲的LCT公司已将该技术在新西兰和阿根廷开始了Ⅱ期第二阶段的临床试验。而这种基于海藻酸钠的微胶囊技术由于具有免疫隔离功能，还将为生物人工肝支持系统、帕金森等疾病治疗带来福音。

诸多问题待解

海藻酸钠作为食品添加剂已经应用了数十年，安全性也获得了公众的认可。不过，要想将其应用于要求严苛的医用制品上，仍然面临许多待解难题。

马小军称，用于体内植入环境的海藻酸钠材料，如介入治疗栓塞剂、软组织增强剂、组织细胞移植免疫隔离载体等，材料自身的物化性质就必须要满足Ⅲ类医疗器械标准的要求。

然而，由于海藻酸钠是提取自海洋生物的材料，本身残留的蛋白、多酚以及提取过程中由外界带入的内毒素等杂质很多，这就成为影响其生物相容性、制约临床应用的主要因素。

“蛋白可引发海洋多糖生物医用产品移植后的炎症反应及纤维化反应，多酚对宿主的肝、肾脏、黏膜组织、神经系统等都可造成严重损伤，而内毒素还会使机体发热、组织缺氧甚至休克、使肝肾损伤等。”马小军对记者坦言。

更重要的是，多糖及蛋白质两大分子的分子量、电荷以及电荷分布情况等化学结构特点，决定了二者通过静电相互作用会形成多糖—蛋白质复合物，这就使得多糖中杂质蛋白的脱除更加困难。

在马小军看来，在不改变多糖材料物化性能的前提下进行高度纯化技术的开发以及在材料纯化工艺放大过程中有效去除蛋白及内毒素，保证产品达标，都是开发海藻酸钠医用材料所面临的棘手难题。

而对于相关的下游企业来说，除了开发海藻酸钠的药物载体功能外，解决材料改性修饰过程的规模化放大制备工艺，以及在保证药用辅料质量前提下，降低海藻酸钠基材料的药用辅料成本，都是大规模产业化所面临的主要问题。

为了推动海藻酸钠材料在生物医药领域的应用，马小军课题组综合考虑多种影响因素，开发出以吸附、膜分离、超速离心、选择性沉淀等方法为主的海藻酸钠材料分离纯化集成技术与中试放大工艺，未来有望实现高纯度、性能可控、批次重复性好的组织工程级海藻酸盐的公斤级制备及产业化。

在崔福斋看来，由于海藻酸钠抑酶特性用途广泛，这项科学发现还将会带来巨大的潜在技术经济效益。