建立单细胞器代谢组学平台为衰老研究提供新技术手段

衰老是生物体内在的性质，与细胞功能的衰退密切相关。在细胞衰老的过程中，受损蛋白质和细胞器的积累会导致细胞代谢失衡。而溶酶体作为细胞内的“代谢回收站”，负责降解这些受损成分并将其转化为可再利用的代谢物。因此，溶酶体的代谢功能直接影响着细胞的代谢稳态和衰老进程。然而，由于溶酶体功能存在异质性，不同类型的溶酶体在代谢物生成和循环利用方面可能发挥着不同的作用，而过往技术手段无法在单个溶酶体层面解析这种代谢异质性。

在重大研究计划等国家自然科学基金项目支持下，中国科学技术大学（以下简称中国科大）团队开创性地建立了世界上首个单溶酶体代谢组质谱检测技术（SLMS），系统揭示了细胞衰老过程中不同类型溶酶体在代谢物组成和代谢功能上的异质性改变，为理解衰老过程中细胞代谢失衡的机制提供了全新视角。

中国科大教授熊伟告诉《中国科学报》，溶酶体通过降解作用产生的各种代谢物是维持细胞代谢循环的重要来源。过往研究由于技术局限性，只能对大量溶酶体匀浆进行相关分析，无法针对单个溶酶体内代谢组进行检测。实际上，单个细胞中就包含多种类型的溶酶体，如自噬溶酶体、内吞溶酶体等，它们在细胞衰老过程中可能发挥着不同的作用。研究不同类型溶酶体在衰老过程中代谢功能变化的特异性，可以为针对性开发延缓或逆转衰老的药物靶点提供新的可能。

令研究团队感到自豪的是，基于单溶酶体代谢组质谱检测技术，他们首次实现了基于单个溶酶体代谢组学信息的溶酶体分型，为衰老研究提供了全新的技术手段。

据了解，中国科大团队利用SLMS，对来自不同细胞来源——肾细胞、成纤维细胞、上皮细胞等的溶酶体进行了系统分类，发现在各类细胞中溶酶体均被分为5个亚群，包括自噬溶酶体、内吞溶酶体等不同类型。这一发现打破了传统上将溶酶体视为单一功能细胞器的认知，揭示了溶酶体功能的复杂性和多样性。

基于单溶酶体代谢组学分析，研究团队深入解析了细胞衰老过程中各类溶酶体的代谢变化特征。研究发现，自噬溶酶体中大多数代谢物在衰老过程中显著下调，表明其降解功能受到抑制，而内吞溶酶体则呈现相反的趋势，代谢活性增强。更重要的是，研究团队发现5个溶酶体亚群在细胞衰老过程中的代谢组学改变均不相同，揭示了溶酶体代谢变化的异质性特征。这种异质性的发现对于理解细胞衰老的复杂机制具有重要意义，也为开发针对特定溶酶体类型的抗衰老干预策略提供了理论基础。

熊伟介绍，研究团队前期已通过学科交叉合作开发了单细胞质谱技术以及质谱成像技术，用于检测单个细胞内以及整体器官的代谢组。此次单溶酶体质谱技术的开发，使得团队可以从细胞器到细胞乃至器官整体进行代谢组学的全面研究，构建起了多尺度代谢组学研究平台。同时，SLMS的应用不限于衰老研究，还可以广泛应用于神经退行性疾病、代谢性疾病等多种与溶酶体功能障碍相关的疾病研究。

面向未来，研究团队表示，细胞衰老过程中溶酶体的代谢变化存在显著的类型特异性，因此研究衰老过程中各类溶酶体的变化异质性，是针对性解决细胞衰老及其相关疾病的重要路径之一。团队期待持续深化不同尺度的代谢组学研究，加强对衰老异质性机制的理解，开发精准的抗衰老干预策略和治疗方案，为健康老龄化和老年相关疾病防治贡献重要科学力量。