解开衰老密码 护航“银发”健康

——记国家自然科学基金重大研究计划“器官衰老与器官退行性变化的机制”

编者按

衰老已成为我国乃至全球面临的重大科学命题与社会挑战。能否找到衰老以及相关疾病背后的普适性或特异性规律？能否针对衰老以及相关疾病进行评估与检测？能否实现早期识别并及时干预？为了回答这些问题，2017年，国家自然科学基金委员会启动了“器官衰老与器官退行性变化的机制”重大研究计划。

历经8年攻关，重大研究计划在基础理论、技术方法和干预策略上取得了一系列重要突破，为积极应对人口老龄化国家战略提供了坚实的科技支撑，也为全球健康老龄化研究提供了“中国方案”。

内源性古病毒“复活”，开启衰老“潘多拉魔盒”。研究团队供图

■本报记者 冯丽妃

衰老是生命进程中不可回避的自然现象，也是一道关乎国计民生、影响亿万人生活质量的时代命题。

根据《2024年度国家老龄事业发展公报》，截至2024年末，我国人均预期寿命79.0岁，65周岁及以上老年人口已达2.2亿，从2014年占总人口的10.1%增至15.6%。根据联合国标准，我国已步入深度老龄化社会。数字背后是许多老年人长期带病生存的严峻现实，以及给家庭和卫生健康体系带来的沉重负荷。

能否延缓衰老？能否治愈衰老相关退行性疾病？为回答这些国际科学前沿问题，2017年，“器官衰老与器官退行性变化的机制”重大研究计划（以下简称重大研究计划）应运而生，在国内首次系统、集成和规模化地开展衰老相关研究。“这是一场集结了全国41家顶尖科研单位、涉及193个项目的科学大会战，横跨 、临床医学、化学、 、工程学等多个学科，旨在系统解析衰老的底层逻辑，并给出应对策略。”重大研究计划指导专家组组长、中国科学技术大学教授申勇对《中国科学报》说。

8年间，重大研究计划产出了千余篇高水平论文、数十项核心专利，在基础理论、技术方法和干预策略等方面取得了一系列重要突破，使中国在全球衰老研究领域实现了从跟跑、并跑到部分领跑的跨越。近日，这项重大研究计划完成评估。

破解谜题，打开衰老“黑箱”

人为什么会老？一直以来，衰老如同一个不可逆的“黑箱”，人们很难知其所以然。“重大研究计划的首要任务就是打开这个‘黑箱’。”重大研究计划指导专家组副组长、中山大学教授松阳洲对《中国科学报》说。

为破解谜题，2018年在重大研究计划的支撑下，研究团队在海南澄迈的“长寿之乡”，对171例长寿家系成员进行了大规模外周血白细胞转录组测序，发现百岁老人的自噬-溶酶体通路基因表达上调。由于自噬-溶酶体系统负责清除受损的蛋白质和细胞器，这意味着长寿老人往往拥有更高效的“细胞清洁系统”。

该研究还发现，通过饥饿诱导的方法可以增强细胞溶酶体自噬功能，为通过饮食调控衰老提供了理论支撑。不过，研究提示，不能为了健康长寿而不吃饭，而应保证必需的营养成分。

除了找到“抗衰老因子”，研究人员还揭示了“衰老驱动因素”的存在。他们发现，伴随衰老，基因组中沉寂的古病毒——内源性逆转录病毒会因表观遗传失序而“复活”，开启衰老“潘多拉魔盒”，通过激活免疫和炎症信号，加速细胞与多组织器官的衰老。这项研究成果2023年发表于《细胞》，入选国家自然科学基金委员会发布的2023年度“中国科学十大进展”，并被国际同行评价为“里程碑式”的发现。

大脑是人类最重要也是最复杂的器官，重大研究计划在破解大脑衰老这一国际难题方面，取得了多项突破性进展。研究者发现阿尔茨海默病最强的遗传风险因子——载脂蛋白E4（APOE4）会扰乱神经元内的胆固醇代谢稳态，进而影响组蛋白乙酰化和基因表达，最终损害学习记忆功能；发现脑衰老中的局部炎症促使NK细胞清除海马区神经母细胞，阻碍神经再生并导致认知下降。

“这些研究改变了我们对脑衰老的传统认知。”重大研究计划指导专家组成员、首都医科大学宣武医院教授陈彪说，“研究对了解代谢系统、免疫系统在推动衰老及相关疾病方面的作用具有重要意义，开辟了免疫系统在脑衰老研究中的新方向。”

早期识别与预警给衰老“把脉”

上医治未病。对于衰老及其相关疾病而言，早期识别与预警的价值远胜于晚期治疗。

为了给衰老“把脉”，重大研究计划研究团队整合单细胞及空间转录组学检测等前沿技术，绘制了全球首个“多器官衰老时空图谱”，系统揭示了心、脑、肺、血管、卵巢、胰岛等多个重要器官在衰老过程中的细胞与分子变化规律。

基于此，研究人员发现了一个新的衰老标志——免疫球蛋白IgG，其异常积累会导致跨器官的共性衰老。该研究成果2024年发表于《细胞》，入选中国科协 学会联合体评选的年度“中国 十大进展”，被国际科学界评价为“为衰老及相关疾病的预警和治疗提供了重要的‘指针’”。

在个体化衰老速率评估方面，研究团队基于近5000人的三维面部图像和深度学习模型，结合多组学数据和生活方式信息，能够仅凭一张照片预测一个人的生物学年龄，平均误差仅2.79岁。研究团队还建立了基于红外人脸图像的“衰老时钟”，通过收集2811名20至90岁健康个体的面部红外热成像图像，建立“热年龄”模型，后者可有效用于预测代谢性疾病。

“这为精准评估和干预个体衰老提供了方法学基础。”重大研究计划指导专家组成员、国家卫生健康委老年医学研究所教授黎健说。

在衰老及退行性疾病预警方面，研究人员发现，睡眠发挥着关键作用。近千人队列研究显示，睡眠时间与阿尔茨海默病生物标志物呈“倒U形”关系，即睡眠不足或过多都增加认知障碍风险，而每晚睡6至6.5小时可降低风险。“为了预防认知障碍和痴呆的发生，应该重视睡眠管理。”黎健说。

此外，研究人员还发现，血液中靶向β淀粉样蛋白（Aβ）氨基末端的自身抗体水平异常升高，与阿尔茨海默病严重程度和进展速度显著相关，为这一难治性疾病的早期筛查提供了新方法。

“这些生物学标志物的发现，有助于在疾病症状出现前及时干预，是提高老年人生活质量的关键。”重大研究计划指导专家组成员、清华大学教授李梢说。

打造抗衰“工具箱”

为了干预衰老，重大研究计划构建了覆盖小分子药物、基因治疗、细胞治疗和生活方式干预的全方位“工具箱”。

在重大研究计划的资助下，2024年，研究人员在发表于《细胞》的一项研究“老药新用”中，首次在食蟹猴模型中证实二甲双胍可逆转多维衰老时钟，为人类延缓衰老应用提供了灵长类动物关键证据。论文发表后，被《自然》《科学》等期刊相继报道。

美国波士顿麻省总医院的分子遗传学家Alex Soukas评价道：“除小鼠实验外，这是我所见过的对二甲双胍作用最为精确和全面的分析。我对这种药物在（灵长类）多种组织中的广泛影响感到十分惊讶。”

在重大研究计划的资助下，针对亨廷顿舞蹈症这一遗传性神经退行性疾病，2019年，研究人员在发表于《自然》的一项研究中，创新性地提出了“小分子胶水”——自噬体连接化合物（ATTEC）的药物新概念。该药物像胶水一样，能将突变的HTT蛋白与细胞内负责蛋白降解的自噬小体连接在一起，促进靶蛋白降解。

“这项研究成果不但为亨廷顿病治疗药物的开发带来新希望，也为治疗其他与衰老相关的神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病与帕金森病，带来了曙光。”重大研究计划指导专家组成员、中国科学院成都生物研究所研究员张国林说，该研究不仅入选《自然》年度全球十大杰出科技论文，其产生的专利也已转化，获里程碑许可协议。

在基因与细胞治疗等前沿领域，重大研究计划也取得了重要进展。研究人员发现了能促进衰老的关键基因——组蛋白乙酰转移酶的编码基因KAT7；找到间充质干细胞的“年轻化”因子——表观遗传调节蛋白CBX4，将编码CBX4的慢病毒注射到骨关节炎小鼠的关节腔内，可降低衰老细胞比例、刺激软骨再生；通过基因编辑，获得遗传增强型干细胞，其不仅具有更强的自我更新和组织修复能力，还能治疗下肢和心肌缺血等血管退行性疾病，为设计针对不同组织和疾病的优质干细胞治疗方案奠定基础。

此外，研究人员还绘制了大鼠9种器官在热量限制干预下的单细胞图谱，发现适度减少热量摄入，可显著减轻全身炎症反应、延缓多器官衰老进程。

展望未来，为“银发”健康注入动力

当前，中国正迈向银发社会的深水区。据《中国银发经济发展报告（2024）》预计，2030年前后，中国将进入65岁及以上老年人口占比超20%的超级老龄化社会。重大研究计划在新模型、新技术、新平台等多个研究基础方面，进行了全方位的布局，实现了多项“首次”，给未来的研究打下了坚实基础。

由于传统的小鼠模型与人类衰老存在较大差异，科学家成功建立了包括世界首例SIRT6敲除猴、早衰症猴、亨廷顿病基因敲入猪等一系列大型动物模型，对基础和转化研究、药物筛选和治疗具有重要价值。

他们建立了活细胞增殖示踪技术ProTracer，使连续追踪成年体内增殖时间跨度长的细胞成为可能，为器官修复和再生提供有力的技术支持；建立了世界上首个单溶酶体代谢组质谱检测技术，将细胞代谢检测推向单细胞、亚细胞水平；研制出系列高灵敏度荧光探针，实现了活体内核心代谢物的实时成像。“这些技术不仅服务于衰老研究，也为整个 领域提供了强大工具。”重大研究计划指导专家组成员、中南大学教授刘峰说。

此外，重大研究计划研究团队还在全球率先建立了系统的衰老研究伦理治理行动框架，增强了我国在这一领域的话语权；创办了“老顽童说”科普公众号，用通俗易懂的语言向公众传播衰老科学知识；建立了不同物种多组学衰老数据库Aging Atlas，截至2025年10月，已获得来自120余个国家和地区的约506万次访问或数据请求，为全球衰老研究提供了重要的数据支撑。

不过，衰老研究任重道远。“未来，需要进一步巩固并扩大我国在该领域的领先优势，补齐核心技术自主创新、高端仪器、人工智能建模、基因编辑及原创药物研发方面的‘短板’，构建贯通基础-临床-产业的全链条转化平台，将生物标志物及时整合进早期筛查体系，尽快实现临床干预。”申勇说。