论文标题： A comprehensive review of molecular optimization in artificial intelligence-based drug discovery

期刊：Quantitative Biology

作者：Yuhang Xia, Yongkang Wang, Zhiwei Wang, Wen Zhang

发表时间： 12 February 2024

DOI：https://doi.org/10.1002/qub2.30

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药物发现旨在设计具有特定化学性质的新分子，以用于靶向治疗。药物分子优化可以改善药物的理化性质，提升药物的临床效果，是药物发现过程中的一个重要步骤。传统的药物发现存在周期长、成本高、风险大等问题，大量的工作致力于缩短药物的研发周期、降低费用和失败风险，其中计算机辅助药物设计是最有效的方法之一，其主要通过开发计算机程序来实现高效的药物数据分析、药物分子模拟等。近年来，以深度学习为代表的人工智能技术迅速发展，在分子优化方面表现出优异的性能，已然成为应对药物发现挑战的一种新思路。

近期，华中农业大学章文教授课题组在Quantitative Biology期刊发表了一篇题目名为“A comprehensive review of molecular optimization in artificial intelligence-based drug discovery”的综述文章。对人工智能药物发现中的分子优化研究进展进行了回顾，包括分子优化的数据来源、优化属性、优化方法和评估指标，并指出可解释性、多维度优化、模型泛化性等未来可能的分子优化研究方向。

全文概要

本文综述了基于人工智能的分子优化研究进展。首先，文章概述了分子优化任务的数据来源、待优化的分子属性和分子表示方法；接着介绍了三类主流的基于人工智能的分子优化方法及其评估指标；最后总结了现有方法面临的挑战，并指出分子优化未来可能的研究方向。

1. 分子优化数据集

常见的药物数据库有ZINC、ChEMBL、DrugBank等，记录了药物分子及其靶点的理化属性。基于上述数据库，研究者们构建了QM9、Tox21、BACE、BBBP、Lipo等多个分子优化公共数据集，记录分子的药代动力学属性（ADMET）、类药性（QED）、合成可及性（SA）等多种属性标注数据。在分子优化中，分子采用字符串或图表示，并通过ECFP、SMILES、GCN、Junction Tree等方法进行编码（图1，图2）。

图1 C₇H₈O的三种基于字符串的表示方法

图2 C₇H₈O的三种基于图的表示方法

2. 分子优化方法

近年来，随着大数据和人工智能技术的发展，人们尝试使用人工智能技术从大量数据中自动学习领域知识，指导分子优化，取得了令人瞩目的成果。如图3所示，基于人工智能的分子优化方法分为分子映射方法、分布匹配学习方法和分子局部搜索方法。

图3 基于人工智能的分子优化方法

模型评估是分子优化任务的一项重要工作，基于优化前后的分子，研究人员通常使用相似性（Similarity）、多样性（Diversity）、新颖性（Novelty）、优化属性得分（Optimized property score）、平均属性改进（Improvement） 和成功率（Success）等指标评估模型性能。

3. 分子优化现存挑战

尽管人工智能技术在分子优化方面展现出巨大的潜力，但仍存在诸多挑战。第一个挑战是现有分子优化数据集中的属性标注数据较为有限，模型只能在已知的训练数据框架内进行优化，当优化训练集以外的分子结构时，很难起到实质性效果，因而模型泛化性较差。其次，现有模型无法对优化后的分子做出合理解释，模型学到的优化知识与经验难以被药物化学家理解，这表明现有分子优化方法缺乏足够的可解释性。并且分子优化理应是一个多维度的优化问题（同时优化多个目标属性），然而目前大多数方法通常只能优化单个属性，即使在优化多个属性时也不能达到理想效果。

随着可解释性人工智能模型的不断完善，研究者有望从可解释性的角度在模型内部去探索分子结构-属性的对应关系，从而使大众相信预测结果。对于多维度优化问题，可通过探索更多的优化策略对药物空间进行全局属性搜索，从而找到多种属性的平衡点。目前也已经有较多学者在探讨分布外泛化问题，相信在不久后能建立出基于因果推断的分子优化模型，摆脱对数据的依赖性。

QB期刊介绍

Quantitative Biology （QB）期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。QB主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展，并为 与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。

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