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| QB | 前沿研究：Tau蛋白的原子分辨率结构及基于结构抑制剂的最新研究 |
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论文标题：Recent Studies of Atomic-Resolution Structures of Tau Protein and Structure-Based Inhibitors(Tau蛋白的原子分辨率结构及基于结构抑制剂的最新研究)
期刊：Quantitative Biology
作者：Lili Zhu, Zhenyu Qian
发表时间：14 Jan 2022
DOI：10.15302/J-QB-021-0271
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种最常见的痴呆病，其主要病理特征是神经元外β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）形成的斑块和神经元内tau蛋白形成的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。随着靶向Aβ的抗AD药物在临床实验上的持续失败，科学家们逐渐认识到tau蛋白在AD以及相关神经退行性疾病中的重要作用。
近些年，越来越多的抑制剂被开发出来，它们能够在体内外抑制tau聚集或分解tau纤维。而通过冷冻电镜技术获得了tau在不同疾病中的纤维形态，结合计算机模拟研究 tau 的单体或寡聚体结构、以及单体与纤维末端结合的动力学，为基于结构的抑制剂提供了结构基础和原子层面的作用机制。
近日，上海体育学院运动科学学院钱振宇教授课题组回顾了tau蛋白原子级分辨率的结构及基于结构的抑制剂的最新进展。作者回顾了tau的结构与功能，以及在病理情况下发生淀粉样变性的过程，强调了tau的核心聚集片段、不同疾病中tau纤维结构的多样性及原子级分辨率结构，系统总结了近几年科学家们通过实验研究和计算机模拟开发出的tau蛋白聚集抑制剂及其作用机制，以期为靶向tau开发相关神经退行性疾病药物提供一定线索和启发。相关文章“Recent Studies of Atomic-Resolution Structures of Tau Protein and Structure-Based Inhibitors”发表在Quantitative Biology期刊上（点击文末“阅读原文”下载PDF全文）。
全文概要
这篇综述主要回顾了tau蛋白的结构和功能，总结了tau蛋白的聚集过程（图1），tau蛋白在单体、寡聚和纤维状态下的原子分辨率结构，以及最近通过实验和计算研究揭示的阻止 tau 聚集或分解 tau 聚集物的抑制剂。
图1 tau蛋白的聚集过程
tau是一种高可溶性的天然无序蛋白质，属于微管相关蛋白家族，广泛存在于中枢神经系统中。tau的重复区域跨越微管蛋白的二聚体内和二聚体间的界面，以α-微管蛋白为中心，沿着微管原丝连接两个β-微管蛋白，促进微管的组装和稳定。在突变或异常磷酸化等异常情况下，tau与微管分离，并通过自组装形成病理性聚集体。与tau自组装有关的神经退行性疾病称为tau蛋白病（tauopathies），包括AD等二十多种神经退行性疾病。tau形成病理性聚集物的关键步骤在于单体错误折叠后，经自组装形成高度有序的、富含β-sheet结构的聚集体。与其他淀粉样蛋白一样，tau的自组装过程经过低聚化、成核和伸长三个阶段。tau低聚物的结构多种多样，而且低聚物的形成也是可逆的。成核过程是tau纤维化过程中相对缓慢但非常关键的一步。一旦核形成，tau便在此核的基础之上不断募集新的tau分子而迅速伸长形成纤维。易于形成β-sheet结构的六肽模体275VQIINK280（PHF6*）和306VQIVYK311（PHF6）是促进tau聚集的核心。通过冷冻电镜获得的tau纤维原子级分辨率结构显示，不同疾病中tau纤维核心的形态不同，表明 tau纤维在不同疾病中的结构多态性。这种多态性说明 tau 作为一种天然无序蛋白质，它的病理性聚集过程非常复杂，这也为相关疾病的早期诊断增加了难度。计算机模拟主要集中于 tau 的单体或寡聚体结构，以及单体与纤维末端结合的动力学。此外计算机模拟也应用于研究抑制剂对这些不同形态的tau在原子层面的作用机制。
作为AD病理性标志物，tau病理的发生和发展并不依赖于Aβ的积累，而是作为一个独立的过程，与Aβ协同作用贯穿AD的整个发展进程，并从根本上推动AD的发展。一旦出现认知缺陷，tau负荷与临床上患者认知损伤的相关性要强于Aβ负荷。随着靶向 Aβ 的药物研发不断失败，科学家们将注意力转向了基于 tau 的药物开发。天然小分子，如多酚类、醌类，短肽以及纳米材料等已经用于抑制 tau 的错误折叠或聚集。这些抑制剂通常带有一个或多个芳香环、羟基或氨基，能够有效地破坏β-sheet结构（图2）。
图2 tau蛋白小分子抑制物结果
大多数抑制剂与 tau最常见的结合位点是易聚集的PHF6或该片段中的某些氨基酸，而抑制剂与tau结合的亲和力主要由氢键和疏水相互作用决定。一些抑制剂甚至可以重塑或分解成熟的原纤维，有机会成为tau相关神经退行性疾病的候选新药。
总而言之，了解原子级结构和当前研究存在的困难可能有助于设计对抗 tau 聚集的药物。我们希望这篇综述能对寻找治疗tau聚集相关疾病的新线索有所启发，并阐明在病症发生之前进行预防或治疗的可能性。
Quantitative Biology期刊介绍
Quantitative Biology （QB）期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。QB主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展，并为 与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。
QB期刊目前已被ESCI, Scopus, CSCD等国内外重要数据库收录。
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由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》（Frontiers）系列英文学术期刊，于2006年正式创刊，以网络版和印刷版向全球发行。系列期刊包括基础科学、 、工程技术和人文社会科学四个主题，是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群，其中13种被SCI收录，其他也被A&HCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录，具有一定的国际学术影响力。系列期刊采用在线优先出版方式，保证文章以最快速度发表。
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