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中国科学家实现可见光催化CO2参与C(sp3)–F键的选择性羧基化反应 |
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近日，四川大学余达刚课题组与蓝宇重庆大学课题组合作，利用可见光催化体系高效实现了CO2参与惰性C(sp3)–F键的选择性羧基化反应。
相关研究成果以“Visible-light photoredox-catalyzed selective carboxylation of C(sp3)−F bonds with CO2”为题，于2021年8月27日发表在Chem上。
四川大学化学学院余达刚教授、蓝宇（重庆大学化学化工学院）教授为本文共同通讯作者，四川大学化学学院2021届博士颜思顺为本文第一作者，重庆大学博士研究生刘士晗为计算主要贡献者。
CO2作为一种无毒、廉价易得的温室气体，是一种理想的C1合成子，利用其制备具有高附加值的羧酸化合物具有十分重要的意义。目前，通过有机金属试剂或碳负离子中间体对CO2进行亲核进攻，可以制备结构多样的羧酸化合物。这些反应都是基于CO2双电子活化模式，CO2作为亲电试剂参与反应。近些年来，化学家们发现可以基于CO2单电子活化模式将CO2直接还原为高活性的CO2自由基阴离子，再参与后续转化，能够实现具有独特选择性的新颖反应。在这类转化中，CO2作为电子受体，直接被单电子还原。在以上两种反应路径中，CO2在反应转化中一般只起单一作用。
图1：a. CO2在传统羧基化反应中的单一作用；b. 作者的设计：CO2在有机卤代物的羧基化反应中发挥双重作用；c. 该工作：光催化CO2参与C(sp3)–F键的羧基化反应。（来源：Chem）
受到CO2作为氢载体的启发，该团队研究人员设想能否利用CO2作为电子载体实现新型反应。然而直接还原CO2产生CO2自由基阴离子需要强还原性条件，可能导致反应的选择性以及官能团兼容性不够理想。因此，该团队开发了一种产生CO2自由基阴离子的新方式，即先通过氢化还原的方式将CO2还原为甲酸盐，再经历氢原子转移过程将甲酸盐转化为CO2自由基阴离子。然后，利用具有较强还原性的CO2自由基阴离子与弱氧化剂发生单电子转移过程，最终实现温和高效转化。如果将该过程与亲电试剂（如有机卤代物）的羧基化反应相结合，CO2在同一反应体系中将可能同时发挥着电子载体与亲电试剂的双重作用。
基于团队的研究兴趣，研究人员希望利用来源广泛的多氟化合物和CO2反应，实现惰性C(sp3)–F键的选择性羧基化反应，得到重要的部分含氟羧酸衍生物。为了成功实现该反应，研究人员必须克服以下挑战。首先，除了CO2的惰性外，C-F键具有很高的键能，实现两者的同时活化面临较大困难；其次，产物中的C-F键相比于原料来说键能更低，容易继续发生脱氟转化；此外，体系中的自由基和碳负离子中间体分别可能发生氢原子转移和质子化的副反应，导致羧化效率不高；最后，生成的羧酸产物在光催化体系中也容易发生脱羧反应。
在前期工作中，该团队通过对反应所需的还原剂、碱、溶剂等条件进行系统优化，发现在使用硅烷作为还原剂的情况下，能够成功实现C(sp3)–F键的选择性羧基化反应。随后将该反应条件应用到不同取代类型的二氟烷基芳烃底物中，该团队发现不同官能团取代的底物都能以较高的收率得到目标产物。值得一提的是，该反应能够进行放大，以克级规模合成α-氟代苯乙酸。此后，该团队对更具有挑战性的三氟甲苯类底物进行了尝试，发现使用还原性更强的光敏剂时，能较好地实现C-F键选择性羧基化反应，得到二氟羧酸酯类产物。接着，该团队对常见的苄氟类底物进行了研究，结果显示，都具有很好的反应性。通过该策略，可以直接高效制备氟比洛芬与非诺洛芬两种药物分子。
图2：苄位C(sp3)–F键的选择性羧基化反应底物范围。（来源：Chem）
在类似的条件下，该团队还首次实现了可见光催化α, α-二氟羰基类化合物的C-F键选择性羧基化反应，高效制备含氟丙二酸衍生物。一系列药物或生物活性分子衍生的二氟羧酸酯都能够顺利参与反应，得到包含复杂结构的含氟羧酸产物。
图3：α, α-二氟羰基类化合物的C-F键羧基化反应底物范围。（来源：Chem）
随后，该团队对反应的机理进行了一系列研究。实验结果表明，反应中很可能有苄基自由基与苄基碳负离子的存在。而通过对反应产生甲酸铯的情况进行分析，发现氟负离子能够促进CO2的氢化还原，加速甲酸盐的生成。后续控制实验显示，甲酸盐与硅醇盐可能是反应的中间体，而反应很可能通过攫取甲酸盐中氢原子的方式产生CO2自由基阴离子。
图4：反应机理研究。（来源：Chem）
结合上述实验以及荧光淬灭的结果，该团队提出了如下可能的反应机理。在碳酸铯的存在下，硅烷与CO2反应生成甲酸盐与硅醇盐。随后激发态的光敏剂与硅醇盐发生单电子转移，产生的硅氧自由基攫取甲酸盐的酰基氢，得到硅醇与CO2自由基阴离子。接着苄氟底物被CO2自由基阴离子还原，随后离去氟负离子，产生苄基自由基。氟负离子能够与硅烷和CO2作用，产生氟硅烷与甲酸盐。形成的苄基自由基则被还原态的光敏剂还原，生成苄基碳负离子，同时再生基态光敏剂。最后发生碳负离子对CO2的亲核进攻，生成相应的羧酸盐。
图5：可能的反应机理。（来源：Chem）
针对提出的机理，该团队对其进行了理论计算研究。如图所示，硅氧自由基与甲酸盐发生氢发生原子转移（HAT）过程所需活化能较低。而苄氟底物被CO2自由基阴离子单电子还原这一关键步骤在能量上也是有利的。同时，该团队对CO2自由基阴离子直接与底物发生取代反应的情况进行了考察，发现这一路径所需能量很高。
图6：DFT计算。（来源：Chem）
最后，该团队认为，该项工作利用新的可见光催化体系，在温和条件下实现了不同类型的C(sp3)-F键的选择性羧基化反应。而利用CO2作为电子载体这一新策略为惰性底物的羧基化反应提供了新思路，也有望利用于其他惰性体系，如生物质的转化等领域。
特别感谢国家自然科学基金委、四川省科技厅、四川大学、北京分子科学中心和中国博士后基金的经费支持。（来源：科学网）
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2021.08.004
