论文标题：Exploring the underlying mechanism of action of a traditional Chinese medicine formula, Youdujing ointment, for cervical cancer treatment (探索中药药物疣毒净在治疗宫颈癌中的潜在作用机制)

期刊：Quantitative Biology

作者：Lei Zhang,Ji Lv,Ming Xiao,Li Yang,Le Zhang

发表时间：19 Mar 2021

DOI：10.15302/J-QB-021-0236

微信链接：点击此处阅读微信文章

在大数据时代下，随着生物信息学、系统生物学和多重药理学的快速发展，网络药理学有望为中药药理研究与新药开发提供新思路。过去常用的药物研发思路是基于“一种药物，一个靶标，一种疾病”的研发理念，发现导致个体患病的特定基因，进而针对这一致病基因研发出具有高度选择性的特化药物，但现实应用中，一个基因所产生的蛋白质很可能在生物体中广泛存在并发挥作用，一种药物也很难做到只针对一种蛋白质而绝不与其他蛋白质反应，在这样的研发理念下所研发的药物，不可避免地因在临床应用中功效不足或毒副作用过高而有着较高的研发损耗率。因此网络药理学提出了一种新的研发思路，那就是不再专注于单一致病基因的寻找，而是从致病网络中寻找多靶标联合带来的影响。

近日，四川大学计算机学院章乐教授课题组使用了一套基于网络药理学的方法寻找中药药物疣毒净（Youdujing ointment）中潜在的有效成分及其协同作用，所用方法包括蛋白质互作网络的建立与分析、富集分析、分子对接分析、基于网络的协同作用分析，并逐一分析这些方法的流程与意义。作者通过对于每一种方法详细的说明与应用，系统概括了网络药理学在中药药理研究中的应用前景，以期在未来可以帮助更多研究人员揭晓中药药理。相关文章“Exploring the underlying mechanism of action of a traditional Chinese medicine formula, Youdujing ointment, for cervical cancer treatment”（点击文末“阅读原文”下载PDF全文）发表在Quantitative Biology期刊上。

全文概要

许多中药药物的潜在机制尚未明晰，本文整合了蛋白质互作网络分析、富集分析、分子对接分析以及基于网络的协同作用分析（图1），基于此发现了疣毒净在治疗宫颈癌中四个潜在的有效化合物与四个潜在的治疗靶标，并分析推测了各成分间可能的协同及拮抗作用机制。

图1 分析流程图

蛋白质互作网络分析中，本文首先从TCMIP收集药物所含化合物，并通过MedChem Studio识别这些药物的潜在靶标，在去除重复与冗余后共获取了320个靶标。之后从GeneCard获取与治疗宫颈癌相关的5003个靶标，对其去交集后获得119个候选靶标。在对这119个靶标使用STRING建立蛋白质互作网络并计算网络中节点的度数与介数中心性后，得到10个度数与介数中心性均处于上四分位的节点作为核心节点。可以发现，这些核心节点有4个与富集分析的结果有较高的一致性，比如与部分宫颈癌相关的类固醇激素的反应，细胞凋亡的调控等GO生物过程密切相关，也与雌激素信号通路、HPV感染等KEGG通路相关。这4个核心节点，即潜在靶标为ESR1，TNF，AKT1，NFKB1。

分子对接分析中，本文将上述得到的潜在靶标分别与其固有配体、药物所含化合物进行分子对接，通过比较药物化合物结合能与固有配体结合能的高低，即可初步判断药物成分是否更容易生效。比对结果显示，Sitogluside，Macedonic acid，Semialatic acid，Pinocembrin与一个或多个潜在靶标相对已知配体有着更低的结合能，因此这4个化合物有较高可能性是潜在的有效成分。

协同作用分析中，本文使用了一种基于网络的邻近性判断成分是否具有协同作用或拮抗作用的方法。有研究表明，若两个化合物所针对的两个靶标集合在网络中相邻近的话它们更可能产生拮抗作用，因为可能产生靶标的争夺，而在网络中距离较远的话则更可能产生协同作用，因为可以针对不同靶标共同生效弥补不足。分析结果显示，Sitogluside与Semialatic acid间更可能存在协同作用，而Pinocembrin与这两者都更倾向于拮抗作用。因此提纯具有协同作用的成分，去除具有拮抗作用的成分可能将是药物开发的新方向。

综上，本文整合了一套基于蛋白质互作网络分析、富集分析、分子对接分析以及协同作用分析的方法，并详细介绍了各方法在分析过程中的流程与作用，为研究人员展示了网络药理学在中药药理分析中的应用前景。

摘要

Background: A traditional Chinese medicine formula, Youdujing (YDJ) ointment, is widely used for treatment of human papilloma virus-related diseases, such as cervical cancer. However, the underlying mechanisms by which active compounds of YDJ alleviates cervical cancer are still unclear.

Methods: We applied a comprehensive network pharmacology approach to explore the key mechanisms of YDJ by integrating potential target identification, network analysis, and enrichment analysis into classical molecular docking procedures. First, we used network and enrichment analyses to identify potential therapeutic targets. Second, we performed molecular docking to investigate the potential active compounds of YDJ. Finally, we carried out a network-based analysis to unravel potentially effective drug combinations.

Results: Network analysis yielded four potential therapeutic targets: ESR1, NFKB1, TNF, and AKT1. Molecular docking highlighted that these proteins may interact with four potential active compounds of YDJ: E4, Y2, Y20, and Y21. Finally, we found that Y2 or Y21 can act alone or together with E4 to trigger apoptotic cascades via the mitochondrial apoptotic pathway and estrogen receptors.

Conclusion: Our study not only explained why YDJ is effective for cervical cancer treatment, but also lays a strong foundation for future clinical studies based on this traditional medicine.

Quantitative Biology期刊介绍

Quantitative Biology （QB）期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。QB主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展，并为 与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。

《前沿》系列英文学术期刊

由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》（Frontiers）系列英文学术期刊，于2006年正式创刊，以网络版和印刷版向全球发行。系列期刊包括基础科学、 、工程技术和人文社会科学四个主题，是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群，其中13种被SCI收录，其他也被A&HCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录，具有一定的国际学术影响力。系列期刊采用在线优先出版方式，保证文章以最快速度发表。

高等教育出版社入选“中国科技期刊卓越行动计划”集群化项目。Frontier系列期刊中：13种被SCI收录；1种被A&HCI收录；6种被Ei收录；2种被MEDLINE收录；11种中国科技核心期刊；16种被CSCD收录。

中国学术前沿期刊网

http://journal.hep.com.cn