体内AMPK活化后在糖代谢、脂代谢中产生的有益效应，使之成为治疗II型糖尿病及肥胖症的一个新的靶点。寻找直接激活AMPK的小分子药物，将是未来治疗II型糖尿病的一条最可行的途径。

 

利用建立的AMPK激活剂分子水平高通量筛选模型，通过对国家新药筛选中心化合物库中的3600个化合物进行随机筛选，得到了结构新颖的AMPK小分子激活剂PT1。基于建立的激活剂PT1与人源AMPKα1催化亚基结构的对接模型，通过点突变实验结果表明激活剂PT1可能通过与人源AMPKα1催化亚基上的Glu96残基，Lys156残基，Asp291残基相互作用从而调控了AMPK的活性。PT1能剂量依赖性地增加L6肌细胞内的AMPK及其下游底物ACC的磷酸化水平，PT1处理Hela细胞的结果表明其刺激AMPK和ACC的活性是不依赖于AMPK的上游激酶LKB1的。而且PT1处理人肝癌细胞HepG2后能剂量依赖性地减少细胞内甘油三酯的含量。这些结果明，得到的AMPK小分子激活剂对于细胞内的糖代谢和脂代谢上的调节作用是有效的，初步证明通过直接激活AMPK来改善细胞内的糖脂代谢这一途径是可行的，进一步动物水平的药效药理学研究仍在进行中。

 

本研究由李佳课题组和南发俊课题组共同完成，已发表在《生物化学杂志》（J. Biol. Chem.）上，该化合物的发现对发现新的AMPK激活剂、作为工具阐述AMPK自抑制及构象变化都有积极的意义。（来源：中科院上海药物研究所）

 

（《生物化学杂志》（J. Biol. Chem.），Vol. 283, Issue 23, 16051-16060，Fa-Jun Nan，Jia Li）