中国科学院上海药物研究所研究员张翾课题组与中国科学院昆明动物所研究员何永捍课题组合作，开发了一类能特异靶向肝脏蛋白的降解剂（LIVTAC），成功实现了肝内靶蛋白的精准降解，并在肝细胞癌（HCC）模型上进行了概念验证。9月2日，相关研究发表于《控制释放杂志》。

肝癌是我国发病率排名第四、死亡率位居第二的恶性肿瘤。其中，HCC是最常见的肝癌类型，大多数患者确诊时已是癌症晚期，几乎无法治愈。现有肝癌治疗药物面临靶标稀缺、副作用大、治疗应答率低及容易产生耐药等诸多挑战。

蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）技术具有独特的催化降解机制，能够有效提升药效，但组织靶向性不足、成药性难以优化及水溶性差等问题仍待攻克。

肝实质细胞可特异高表达去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），基于此，研究团队将PROTAC分子和ASGPR配体相偶联，实现了PROTAC的肝脏靶向摄取和释放。据此，研究人员设计了一种LIVTAC分子——XZ1606。

XZ1606表现出优异的蛋白降解能力和体外抗癌活性，与ASGPR结合后以内吞的方式被摄取，在细胞溶酶体被组织蛋白酶B剪切后释放出PROTAC分子，进而通过泛素-蛋白酶体途径对靶蛋白实施有效降解，最终促进肝癌细胞的凋亡和生长抑制。该分子在小鼠肝癌移植瘤模型中也展现出良好的抗肿瘤活性。

进一步低，研究团队将XZ1606与肝癌治疗药物索拉非尼联合使用，发现能更有效地抑制肝癌细胞异体移植瘤的生长，显著延长荷瘤小鼠的总生存期，且在药效提升的同时未观察到明显的血小板毒性。

研究团队表示，LIVTAC作为一种新型的HCC治疗手段，可有效避免传统药物干预手段因分子靶向性不足而产生的“在靶毒性”，突显了其转化应用的巨大潜力，有望用于其它肝脏疾病的治疗。

LIVTAC分子作用原理示意图。图片来源于《控制释放杂志》

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.08.044