“诺奖之后，AI再立新功！”

10月9日，就在2024年诺贝尔化学奖颁给“蛋白质结构预测”的当天，阿里云和中山大学也收到好消息：他们联手用人工智能（AI）发现16万余种RNA“暗物质病毒”的论文，在国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）上发表了。

之所以将新发现的RNA病毒称作“暗物质病毒”，论文共同通讯作者、中山大学教授施莽告诉《中国科学报》，新发现的这16万余种RNA病毒与已知病毒“不具备同源性或者只有极低同源性”，如果不是借助AI技术手段，使用过去常用的“基于序列同源性比对”的生物学方法很难发现它们。

“新方法能够更快、更准地判别未知的RNA病毒，有望改变病毒发现的研究范式，改变人们对RNA病毒多样性和病毒演化历史的认知。”施莽说。

用AI发现RNA新病毒论文图示摘要。图源：Cell

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打破病毒发现瓶颈，AI再立新功

发现新病毒是病毒学研究的基础工作之一。在地球生态系统和人类进化史上，病毒扮演的角色可谓举足轻重；然而，直至今日人类对病毒的了解仍知之甚少，目前已知的病毒种类也只是病毒世界的冰山一角。因此，用更高效、更精准的方法发现新的病毒是研究者一直以来的追求。

然而，使用现有的生物信息学方法，未知病毒的发现工作似乎陷入停滞，难以取得更进一步的突破。尽管坚信“还有更多未知的病毒类型等待我们去发现”，施莽在联手阿里云开展这项研究之前，心里也不停在打鼓：“病毒组的探索是否已经进入了瓶颈期？”

一次交流的机会，施莽与阿里云飞天实验室生物计算总监李兆融聊起了这个问题。后者提出，或许可以通过AI方法寻找突破口。听过了李兆融关于AI以及大模型技术的能力介绍和分析后，施莽立刻意识到：有戏！

两人一拍即合，一项围绕未知RNA病毒发现的合作项目在中山大学和阿里云之间旋即展开。

合作研究团队合影（右二至右四分别为贺勇、李兆融、施莽）。贺勇 供图

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在第一次会面后，论文共同一作者、阿里云算法专家贺勇在了解了链路长而繁琐的传统方法之后，认为更“端到端”的AI模型应对这一问题的效果一定会很好。

“我们的合作非常默契。”施莽介绍说，中山大学主要负责病毒学相关的问题，比如将收集的病毒相关大数据提供给阿里云，阿里云生物计算团队则负责利用这些数据，结合最先进的技术构建AI模型。在交流和完善方法的过程中，双方还“彼此科普对方不熟悉的领域”。

贺勇向施莽课题组介绍Transformer架构。施莽 供图

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具体来说，研究团队设计了基于Transformer架构的深度学习模型——LucaProt，该模型利用了对公开数据集的上亿蛋白质进行学习的大模型，融合原始序列和结构信息完成训练，是一种能进行蛋白质功能预测的深度学习网络。

这也正是这项研究最大的创新点。施莽告诉记者，和蛋白质类似，RNA这类生物大分子遵循一条基本法则：序列决定结构、结构决定功能。过往研究通常采用单一的序列信息用作AI建模，很容易遗漏那些序列相似度较低的多样化RNA病毒；而结构信息的引入，可以大大提升AI发现RNA病毒的速度和准确性。

随后，研究团队将LucaProt模型应用到海量新数据的预测中。

他们在全球范围内收集了10487份生物环境样本——它们来自南极底泥、深海热泉、活性污泥、盐碱滩等等，并将这些样本中所有微生物的RNA转录本结集整合，得到环境样本的微生物宏转录组。

有了这些环境样本的微生物宏转录组，LucaProt就有了用武之地——它通过挖掘这些环境样本中RNA病毒的唯一共有保守蛋白酶RdRP的基因序列，就能找到隐藏在这些环境样本中未知的RNA病毒。

最终，在这10487份环境样本中，AI共发掘出180个病毒超群（注：在病毒分类学中，病毒超群通常包含多个基因组类型相似的病毒家族或亚群）、161979种病毒。这一数量，直接将RNA病毒超群数量扩容约8倍、病毒种类扩充约30倍。

他们还发现其中一种病毒包含47250个核苷酸，是有史以来被报道的最大的RNA病毒。

新发现颠覆RNA“病毒圈”认知

为了排除“假阳性”的可能，研究团队还从序列同源性和结构同源性和现有的综合数据库比对，确定这些病毒和现有其他生物序列不具备相似性；同时，课题组还对从南极等地采集的50多个样本同时进行DNA和RNA测序，验证他们发现的RNA病毒不是来自于DNA生物的污染（注：用以判定RNA病毒的聚合酶RdRP的基因序列也存在于真核生物中）。此外，他们还进一步抽样做PCR实验验证。

“多个角度充分证明新发现的病毒结果真实可靠。”贺勇告诉《中国科学报》，结构信息的引入大幅提升了AI发现RNA病毒的速度和准确性：AI每发现一个病毒的平均耗时为几百毫秒到几秒，效率远高于经典方法所需的几天到几周；而多个来源的外部验证集上测试结果显示，反应模型正确预测的召回率高达97.4%，假阳性率仅0.023%。

这项研究几乎颠覆了人们对RNA“病毒圈”的认识。

贺勇对记者表示，此次发现16万余种RNA新病毒，绝大部分都是与已知病毒同源性很低的“暗物质病毒”，甚至有23个病毒超群是传统方法所不能发现的。

“这显示了人工智能模型在病毒学领域的重要意义。”他说。

更重要的是，据了解，此前，科学家发现RNA病毒的来源主要是人和动物等宿主，直到近年来才逐渐拓展到无脊椎动物和环境样本，但相关研究仍处于早期。这项研究是业界首次在环境样本中发现如此巨量的新病毒，大幅提升了学术界对病毒圈多样性的认知，有望为RNA病毒研究工作打开全新的空间。

该研究中分析的宏转录组数据的地理覆盖范围。图源：Cell

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比如，研究团队通过对发现的RNA病毒来源分布进行分析的结果显示，尽管落叶层、湿地、淡水和废水环境的病毒多样性最高，但在极端环境中的RNA病毒多样性和丰度并不低，甚至在高温的深海热泉等对RNA不利的环境中，RNA病毒仍然在活跃复制。施莽认为，这说明RNA病毒不只是某个地方某种生物环境中存在，而是具有一定程度的广泛性。

“基于AI+病毒学的新研究框架刷新了人类对病毒圈的认识。”贺勇说，这种认识的不断完善，将有助于人类对未来可能发生的大流行进行预警，并进一步推动RNA病毒疫苗的研发。

AI for Science正引发科研范式深刻变革

连日来，2024年诺贝尔物理学奖、化学奖都授予了做人工智能相关研究的学者，引起了人们对于AI改变科学研究范式的广泛讨论。李兆融提出，中山大学和阿里云合作的这项研究，是AI for Science深刻变革的又一力证。

“这个框架正在逐步成为该领域的前沿工具，也开始被应用到其他类型的蛋白质鉴定和功能发现任务上。”李兆融说，该研究中的AI模型LucaProt现已开源，开发者和其他研究者可下载模型部署在本地或直接在线使用，也可对模型进行重新训练和调优，用于其他的蛋白质功能预测任务。

施莽认为，在科研领域，AI的应用已经势不可挡，通过AI方法探索科学问题已取得了重要突破。“这种研究范式将成为未来科学界的常态，也可能成为我们认知世界的重要手段。”

他告诉《中国科学报》，最近他参加了一次关于X病原体预警的大会，“人工智能”一词在至少3/4的报告中被提及、在1/4的报告中被用到。

“要知道，这次会议并非计算生物学和生物信息学领域。”施莽说，他因此认为，人工智能不仅改变了蛋白质科学，更重塑了整个 的研究范式。

近期，我国计算机科学家、中国工程院院士李国杰围绕《诺贝尔物理学和化学奖为何偏爱人工智能？》发表观点并撰文，他指出，这次诺贝尔奖的“出圈”不仅不是物理学界和化学界的“悲哀”，反而“可能在科学史上翻开新一页”。

在该文中，李国杰犀利地指出，科学语言和科学方法适合处理精确问题，具有局限性和相对性；随着一些简单的科学问题被解决掉，现在留下的都是“包含随机性和不确定性的复杂问题”，而人工智能更适合处理这种难以精确描述的问题。从某种意义上来讲，是“复杂性挑战逼迫人工智能和所有的传统科学形成了‘统一战线’”。

在AI发现RNA病毒这项研究中，这一论点得到了充分的支撑。贺勇提到，无论是模型训练规模上还是研究对象的数据维度上，这项研究呈现出了传统方法难以触及的复杂度，而自动化工具也展现了比传统生物信息学更高效、更全面的分析能力。

“这不仅对病毒学具有重要影响，还为生物医学领域的其他研究提供了新的视角。”贺勇说。

不过，研究团队也表示，这项研究只是深度学习在病毒发现领域的初步探索，相信今后会出现更多更高效、更准确的模型工具，不断迭代生信分析方法。相信借助更高效的工具，病毒学界将能在更大尺度上实现更高通量的病毒发现，并进一步提高病毒识别的精度。

相关论文信息及模型地址：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01085-7

https://github.com/alibaba/LucaProt

http://lucaprot.org/