首个降胆固醇口服PCSK9抑制剂进入3期临床

·“3期临床试验的全面启动是我们实现目标的一个重要里程碑，我们的目标是研发一种高效的口服药物，能够被广泛使用，并使更多患者达到他们的LDL-C治疗目标。”

当地时间8月25日，美国药企默沙东（MRK.US）在官网宣布，其研发的新型降胆固醇候选药物——口服PCSK9抑制剂MK-0616启动3期临床实验。

这是全球首个口服类降胆固醇的PCSK9抑制剂，第一批参与者现在正在参加两项评估低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低程度的3期临床实验，预计主要完成日期为2025年9月。默沙东研究实验室全球临床开发高级副总裁Joerg Koglin博士说：“3期临床试验的全面启动是我们实现目标的一个重要里程碑，我们的目标是研发一种高效的口服药物，能够被广泛使用，并使更多患者达到他们的LDL-C治疗目标。”

MK-0616是一种大环肽（带有一个或多个环并跨越多个氨基酸残基的肽结构），可与PCSK9结合，并抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDL-R）的相互作用，从而降低LDL-C的水平，而LDL-C升高是导致心血管疾病的重要风险因素。

2023年3月6日，默沙东在第72届美国心脏病学会（ACC）年度科学会议上公布了MK-0616的2b期临床试验数据。数据显示，治疗8周后，四个研究剂量中每一个剂量的MK-0616均使得LDL-C相对于基线水平显著降低，达到主要终点。MK-0616在第2周时就取得显著疗效，并且效果在8周的治疗期间持续存在，在接受最高研究剂量MK-0616的患者中，高达90% 的患者能够达到LDL-C目标。

同时，第8周时，所有MK-0616剂量组的关键次要终点均出现改善。载脂蛋白B（ApoB，负责脂类转运的脂蛋白中的蛋白组成部分）和非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C，包含所有致动脉粥样硬化脂蛋白）水平显著下降。MK-0616总体耐受性良好，未见与MK-0616相关的严重不良事件。

美国哈佛医学院教学附属医院布列根和妇女医院（Brigham and Women's Hospital）心血管医学特约主席Marc Sabatine表示：“MK-0616在2期试验中显示出具有统计学意义的LDL-C降低活性，并且每日只需服用一次，作为PCSK9抑制剂中的一种新颖模式，MK-0616为高胆固醇血症患者提供了重要的治疗选择。”

有观察性研究发现，除了降低血脂水平外，PCSK9靶点还有望用于治疗糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病，以及与代谢密切相关的疾病如阿尔兹海默病、肿瘤等。

目前，全球共有四款注射类PCSK9抑制剂获批上市，分别是美国药企安进（Amgen）研发的依洛尤单抗注射液（商品名：瑞百安?，Repatha?），法国药企赛诺菲（Sanofi）与美国药企再生元（Regeneron）合作研发的阿利西尤单抗注射液（商品名：波立达?，Praluent?），瑞士药企诺华（Novartis）研发的英克司兰钠注射液（商品名：乐可为?，Leqvio?）以及信达生物制药（苏州）有限公司研发的托莱西单抗注射液（商品名：信必乐?）。其中，依洛尤单抗注射液、阿利西尤单抗注射液每两周给药一次，托莱西单抗注射液提供每两周、每四周或每六周一次的不同给药方案，英克司兰钠注射液每半年给药一次。

同时，上海君实生物医药科技股份有限公司研发的昂戈瑞西单抗注射液（产品代号：JS002）、广东恒瑞医药有限公司研发的瑞卡西单抗注射液（产品代号：SHR-1209）、康融东方(广东)医药有限公司研发的伊努西单抗注射液（产品代号：AK102）的上市许可申请均已获国家药品监督管理局（NMPA）受理。

据悉，目前依洛尤单抗注射液国内价格为1298元每支，阿利西尤单抗注射液国内价格为1982元人民币每支，均通过2021年医保谈判进入国家医保。托莱西单抗注射液国内价格为1388元人民币每支，英克司兰钠注射液国内价格为23000元人民币每支。

据行业媒体BioSpace报道，2022年，依洛尤单抗注射液的销售额约为近13亿美元，较上年增长了16%。阿利西尤单抗注射液的销售额约为4.67亿美元，较上年增长11%。英克司兰钠注射液的推出正在进行，是该公司2022年第四季度营收的主要增长动力之一。

据米内网数据，2022年中国三大终端六大市场血脂调节剂市场规模超过220亿元人民币。分别于2018年、2019年在国内上市的依洛尤单抗注射液和阿利西尤单抗注射液，2022年合计销售额已超过9亿元人民币。

（原标题：默沙东：全球首个降胆固醇口服PCSK9抑制剂进入3期临床）