研究揭示早期预防骨骼肌衰老的新路径

近日，广东省科学院微生物研究所研究员谢黎炜团队与中国工程院院士、中国科学院亚热带农业生态研究所首席研究员印遇龙团队合作，首次报道了抗生素诱导的肠道菌群紊乱和衰老个体的肠道菌群及其代谢物会扰乱肌卫星细胞的稳态和骨骼肌功能。相关成果发表于《中国科学： 》。

“该研究发现可为骨骼肌衰老的早期预防和干预提供新的干预靶点和预警方案。”论文通讯作者谢黎炜对《中国科学报》表示，研究老年个体肌肉萎缩的病因和制定有效防治肌肉流失的干预措施，将有助于提高老年个体的生命质量，加快实现“健康老龄化”。

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衰老肌卫星细胞稳态与肠道菌群关系概要图。研究团队 供图

我国肌少症研究起步较晚

近年来，人们逐渐意识到骨骼肌对于健康老龄化的重要性。

“作为人体四大组织之一，肌肉在机体运动和糖脂代谢稳态调控方面发挥至关重要的作用。”谢黎炜表示，增龄相关的骨骼肌质量和肌肉力量或躯体功能下降被称为肌少症，不仅影响患者的生活质量，还与多种慢性疾病及恶性肿瘤的不良预后有关。

“我国对于肌少症的认识与研究起步较晚。”论文第一作者、谢黎炜团队的博士后陈淑洁表示，肌少症，又叫肌肉衰减综合征、骨骼肌减少症、少肌症等，往往表现为虚弱、行走困难、容易跌倒、步态缓慢、四肢纤细和无力等。

据介绍，骨骼肌的生长发育和再生依赖于从胚胎发育中胚层形成的成体干细胞–肌卫星细胞。长期处于静息状态的卫星细胞具有自我更新和高再生潜能，确保骨骼肌维持一个有活力的卫星细胞池。当骨骼肌受到外部刺激或损伤后，静息的卫星细胞可被激活，进入细胞周期，增殖和分化，融合成肌管，进而参与肌肉修复。

“肌少症严重影响老年患者的身心健康。”陈淑洁指出，肌卫星细胞功能的异常会导致骨骼肌再生缺陷和加速衰老。老龄骨骼肌中卫星细胞的数量减少、增殖和成肌分化能力受损，进而导致肌肉损伤后的再生缺陷。

衰老与肠道菌群改变有关

“衰老与肠道菌群的显著改变存在密切关系。”论文共同第一作者、广东省科学院微生物研究所和南方医科大学珠江医院联合培养的硕士研究生黄柳菁表示，肠道菌群在宿主的多种代谢、免疫、疾病等进程中都扮演了重要的角色。

近期的研究发现，肠道菌群失调与肌肉质量、功能及肌少症密切相关。然而，肠道菌群在肌卫星细胞稳态中的作用，特别是在衰老进程中，如何调控肌卫星细胞稳态和功能尚不清楚。

“借助抗生素处理所构建的伪无菌小鼠和粪菌移植等实验技术，我们首次发现肠道菌群紊乱会诱发肌卫星细胞活化。”谢黎炜表示，其研究提出在骨骼肌发育、衰老和损伤修复过程中，肌卫星细胞的生理和稳态受到肠道菌群及其代谢物的调节这一科学假设。

为了验证这一假设，谢黎炜团队围绕处于不同年龄段的小鼠和人群队列的数据，依托多组学数据的联合分析，例如RNA-seq、16S rRNA和代谢组学。

据介绍，衰老小鼠（80-100周龄）粪便移植给成年小鼠（10周龄），伴随肠道菌群微环境发生变化同时，导致年轻小鼠肌卫星细胞数量和肌肉拉伸力降低、以及骨骼肌再生能力减弱。这些变化可能与衰老小鼠肠道菌群的组成、结构以及肠道细菌来源的次生代谢物存在密切关系。

研究发现，伴随衰老的发生和发展，菌群组成和结构，粪便、血清和骨骼肌内多种代谢物以及基因功能的发生显著变化。通过多组学数据联合分析发现，肠道菌群来源的丁酸以及丁酸代谢同路可能参与调节衰老导致的肌卫星细胞自活化、数量的降低以及功能失常。

丁酸调控骨骼肌干细胞稳态

记者了解到，谢黎炜团队的研究通过细胞和动物模型、人群队列数据以及多组学数据联合分析，首次报道了肠道菌群可通过丁酸信号通路调控骨骼肌卫星细胞稳态及肌肉功能。此外，在骨骼肌损伤再生过程中，宿主能够通过动态调节相关基因表达，降低骨骼肌内丁酸含量，促进肌卫星细胞增殖、分化和骨骼肌再生。

“通过代谢组学数据分析不同年龄段小鼠粪便、血清和骨骼肌样本中丁酸含量发现：伴随衰老，丁酸在血清、胫骨前肌、比目鱼肌中逐渐降低。并且通过丁酸回补实验，能够逆转成年小鼠抗生素诱导的肌卫星细胞活化。”论文共同第一作者、谢黎炜团队的博士后刘秉东说。

在抗生素处理和丁酸回补实验中，丁酸既能抑制抗生素诱导的肌卫星细胞活化，同时还能缓解骨骼肌再生过程中肌卫星细胞的流失，因此，血清和骨骼肌中的丁酸含量在维持肌卫星细胞稳态过程中扮演了重要的角色。

此前报道，短链脂肪酸能够逆转抗生素或无菌小鼠肌肉流失以及骨骼肌功能障碍。“通过体内外实验，我们也证实丁酸而非其他短链脂肪酸（例如：乙酸和丙酸）参与调节肌卫星稳态、成肌纤维细胞增殖与分化以及骨骼肌的损伤再生。”刘秉东表示。

谢黎炜指出，该研究发现了肠道菌群及其代谢物参与了衰老过程中肌卫星细胞稳态的调节，提示肌肉中丁酸水平的下降可能是衰老肌卫星细胞流失和功能缺陷的原因之一，这为开发防止骨骼肌衰老和相关疾病的治疗策略提供了新靶点和新思路。

相关论文信息：https://doi.org/10.1007/s11427-023-2400-3