肥胖和糖尿病可促进胰腺癌发生

近日，北京协和医院赵玉沛院士团队在《信号转导和靶向治疗》杂志上发表综述文章，深入探讨了肥胖及糖尿病等代谢失调损伤抗肿瘤免疫、促进胰腺癌发生过程中的分子机制。同时，文章从三个层面对预防肥胖及糖尿病相关的胰腺癌提出了独到见解，并展望了未来的研究方向。

肥胖、糖尿病及其相关的各类代谢疾病在全世界范围内迅速增长，严重威胁着人类健康，也成为了多种恶性肿瘤的危险因素。胰腺“隐藏”在腹膜后，是人体第二大消化腺，不仅分泌多种激素，同时也是多种激素的受体。胰腺癌被称为“癌中之王”，症状隐匿、侵袭性强、恶性程度高。肥胖（体重指数＞28kg/㎡）和糖尿病导致机体免疫代谢改变，共同重塑全身代谢和胰腺局部微环境，为胰腺癌的逐步发生营造“沃土”。

肥胖和糖尿病促进胰腺癌发生的作用已被大量临床研究和高质量的荟萃分析所证实。肥胖和糖尿病导致人体内激素水平变化、消化道菌群失调以及代谢重塑，大量营养物质和代谢物在胰腺微环境中的异常积累，为癌前病变和癌细胞提供诱变剂、能量、激素和生长因子，同时通过自分泌/旁分泌信号以及代谢重编程支持周围细胞和癌细胞间的相互作用，共同营造炎性及免疫抑制性肿瘤微环境。最终，抗癌免疫应答逐渐失势，促癌因子不断增强，启动癌症发生。

代谢是癌症研究中的重要领域，得益于近些年相关领域的最新发现，学界对代谢紊乱与癌症发生关联的理解正不断加深。对此，赵玉沛认为，上述发现应从三个理念服务医学实际。

第一，从人群层面预防胰腺癌的发生。预防永远是所有疾病的最佳治疗方法，而许多研究也证实，大多数治疗肥胖和糖尿病的方法都可以显著降低罹患胰腺癌的风险。因此，减少肥胖和糖尿病人群对减轻未来的胰腺癌负担具有重要意义。然而，作为社会经济发展的“副产品”，肥胖和糖尿病的患病率在全世界范围内仍然迅速增长。那么，提高对肥胖和糖尿病患者的全程、有效管理，也可以最大程度降低胰腺癌的风险。

第二，从基因层面预防胰腺癌的发生。更深入地探索肥胖、糖尿病和胰腺癌发生的内在机制，对实现胰腺癌的预防至关重要。目前学界对诱发胰腺癌的关键突变及随之而来的一系列基因组改变已经有了清晰认知。未来研究的重点应聚焦于探究胰腺癌的关键触发因素，并将其与肥胖和糖尿病等机体代谢紊乱中的特殊改变进行匹配。如果这些因素确实存在，便能找到肥胖与糖尿病中胰腺癌发生这枚“定时炸弹”的引线或找到切断引线的“剪刀”，也许就能减少胰腺癌的发生。

第三，早诊早治是提升胰腺癌整体疗效的关键，也是目前临床上最具应用前景的突破方向。胰腺癌治疗干预的时机显著影响着治疗的效果及患者的预后，但目前临床上依旧缺乏早期筛查、早期诊断的方法。即使目前困难重重，学科各界应该继续努力寻找可用于胰腺癌监测和筛查的敏感标志物和生理生化指标，以期在肥胖和糖尿病患者中尽早筛查出胰腺癌。研究者应充分利用现有的多组学研究、高通量测序等新兴技术，通过深入的多学科合作，建立高度还原疾病自然发生发展模式的模型，聚焦敏感、高经济效应生物标志物的开发，不断创新，为肥胖和糖尿病群体研发出可行可信的胰腺癌早筛早诊策略。

据悉，论文第一作者为北京协和医学院 2020 级学术型博士研究生热夏提·如则，赵玉沛为通讯作者。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01376-w