从酶入手 逆转衰老

4月12日发表于《自然》的一项研究显示，衰老似乎以同样的方式影响着5种截然不同的生命——人类、果蝇、大鼠、小鼠和蠕虫的细胞过程。这一发现可能有助于揭示是什么导致了衰老，并为如何逆转衰老提供了建议。

澳大利亚新南威尔士大学悉尼分校生物化学家Lindsay Wu说：“这为理解人类如何衰老和为什么衰老开辟了一个真正的基础的新领域。”

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RNA聚合酶（蓝色）将DNA（紫色）展开，把它作为模板生成信使RNA（红色）。在衰老细胞中，这一过程会加速。图片来源：selvanegra/Getty

随着动物年龄增长，细胞内的各种分子过程变得不那么可靠，如基因突变更加频繁，染色体末端断裂、变短。

论文共同通讯作者、德国科隆大学计算生物学家Andreas Beyer介绍，许多研究已经探索了衰老对基因表达的影响，但很少探讨它如何影响转录，即遗传信息从蓝图DNA链复制到RNA分子的过程。

为了找到答案，Beyer和同事分析了5种生物在不同成年年龄的全基因组转录变化。研究人员测量了衰老如何改变驱动转录的RNA聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ）在复制RNA时沿着DNA链移动的速度。

结果发现，平均而言，Pol Ⅱ的速度随着年龄增长变得更快，但在所有5组中都不那么精确，更容易出错。Beyer说：“我们发现读数和参考基因组之间有很多不匹配。”

先前的研究表明，限制饮食和抑制胰岛素信号传导可以延缓许多动物的衰老，延长其寿命，因此研究人员随后调查了这些措施是否对Pol Ⅱ的速度有影响。

他们发现，在携带胰岛素信号基因突变的蠕虫、小鼠和果蝇中，Pol Ⅱ的移动速度较慢。在低热量饮食的小鼠体内，这种酶的传播速度也较慢。

但最终的问题是，Pol Ⅱ速度的变化是否会影响寿命。为此，Beyer团队追踪了携带突变的果蝇和蠕虫的存活情况，这些突变会减缓Pol Ⅱ的速度。

研究发现，这些动物的寿命比不携带突变的同类长10%到20%。当研究人员使用基因编辑逆转蠕虫的突变时，其寿命缩短了。“这确实建立了因果关系。”Beyer 说。

研究人员还想知道，Pol Ⅱ的加速可否用DNA在细胞内的结构变化解释。

为了最大限度减少它们所占的空间，大量遗传信息紧密围绕在名为组蛋白的蛋白质周围，形成被称作核小体的束。通过分析人类肺细胞和脐静脉细胞，研究人员发现，衰老细胞含有的核小体更少，为Pol II的更快传播铺平了道路。

英国格拉斯哥大学研究哺乳动物衰老的Colin Selman称，这项研究是一项“非常令人兴奋的工作”，证明了远亲物种的衰老机制如此一致。这为探索Pol Ⅱ成为减缓衰老过程的药物靶点打开了大门。

Pol Ⅱ转录过程的改变涉及许多疾病，包括各种类型的癌症。人们已经开发出一系列针对Pol Ⅱ的药物。“可能有机会重新且有效地调整这些药物的用途，以研究它们对衰老的影响。”Selman说。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05922-y