2023年4月13日，Science杂志首次推出人类生殖专刊，复旦大学生物医学研究院王磊教授和桑庆研究员受邀发表了题为“Understanding the genetics of human infertility”的综述论文。不孕不育已成为影响人类健康的重大疾病，不孕不育发生率逐年攀升。该综述论文以人配子质量（Gamete quality）为核心，对近几年来发现的影响人类配子质量的因素，尤其是遗传因素进行了重点介绍。论文从配子产生、配子质量、相关潜在治疗方案及未来展望与挑战四个角度展开。
人类精子卵子结合形成受精卵，启动胚胎发育，之后建立妊娠。正常数目、形态及功能性配子的产生是成功生育的前提。影响配子产生的相关疾病遗传学研究开展的较为深入，而影响配子自身质量的遗传学研究近年来才陆续开展。综述首先对下丘脑-垂体-性腺轴（HPG axis）紊乱导致的配子产生异常进行了遗传学研究介绍，包括低促性腺素性功能减退症、高促性腺素性功能减退症（克氏综合征，特纳综合征，卵巢早衰），以及多囊卵巢综合征等。而后分别对影响精子自身活力、形态、发育，以及影响卵子成熟、受精及胚胎发育的致病基因进行了总结。精子异常由于表型容易观察、遗传学研究历史较早，因而涉及的致病基因相对较多（图1）。随着辅助生殖技术的不断应用，使得卵子、受精及早期胚胎发育异常的表型被不断发现（图2），由此推动了此方向的遗传学研究，近年来已有二十余个致病基因被鉴定，展现了遗传因素在卵子质量中的重要作用。
图1 不同类型精子发育异常及致病基因
图2 不同类型卵子、受精及胚胎发育异常及致病基因
阐明影响配子质量的因素是认识不孕不育机制及开展疾病治疗的关键一步。近年来针对不孕不育的治疗方法已有包括新药开发、肠道菌群、针对特定基因的个体化干预、基因编辑等，综述论文对此方面的研究进展进行了介绍。与其他复杂疾病相比，针对配子质量的遗传学研究的历史还相对较短，对相应病理机制的认识仍然有很大提升空间。这也造成了目前临床疾病分子诊断的局限性。此外，有限病理机制的认识以及配子伦理方面的制约，客观上也阻碍了相应治疗方法的开发及应用。同时，不孕不育研究仍然将存在诸多挑战，例如：如何更有效的获取生殖系统病发组织、如何更多提高疾病的分子诊断率、如何能将实验室中的治疗手段更有效的在临床中进行转化等等。
但是挑战中蕴藏着机遇，在多组学、多学科交叉研究背景下，将会有大量生殖调控相关基因、蛋白、代谢物被发现；不同的遗传模式、突变类型、致病机制将被揭示；精细化表型评估的不孕队列将被建立；基因编辑、类器官模型等研究将不断深入。这些研究势必将会推进人类不孕不育机制的认识、提高疾病临床诊断率及最终实现个性化医疗。
复旦大学生物医学研究院桑庆、王磊分别为综述论文的第一作者及通讯作者，法国格勒诺布尔-阿尔卑斯大学(Université Grenoble Alpes)的Pierre Ray教授参与了精子遗传学研究进展部分的撰写。
原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adf776
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