老年痴呆致病机理研究开辟治疗新方向

阿尔兹海默症（AD，俗称老年痴呆）是一种影响老年人大脑认知、记忆能力的一种常见神经退行性疾病。目前全球有5000多万老年痴呆患者，平均每3秒新增一位确诊者。随着老龄化加剧，我国已有超1000万患者。老年痴呆已成为影响人民生活健康，社会发展的重大疾病。

中国科学院生物与化学交叉研究中心研究员陈椰林团队历时6年，发现并阐明非家族遗传性老年痴呆的致病风险因子——载脂蛋白E4（ApoE4）与家族遗传性老年痴呆致病机理的关系，从而为老年痴呆治疗开辟了新方向。4月10日，相关研究在《神经元》在线发表。

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陈椰林在做实验。受访者供图

传统治疗的局限

“老年痴呆患者大脑中的病理特征之一是存在大量淀粉样斑块，但目前这些斑块与认知、记忆能力降低的关系仍存争议。”陈椰林告诉《中国科学报》。

大多数患者为非家族遗传性老年痴呆，但目前人们对老年痴呆致病机制的认知却多来源于家族遗传性老年痴呆研究。

研究者认为，β淀粉样前体蛋白（APP）和γ分泌酶的两个亚基（PS1和PS2）突变，会加速由β淀粉样蛋白（Aβ）聚集而成的淀粉样斑块大量形成，并最终导致家族遗传性AD发生。家族遗传性老年痴呆不常见，只占所有患者的5%以下，另外95%以上是非家族遗传的散发性老年痴呆。非家族遗传性老年痴呆患者并不携带APP和γ分泌酶的PS1和PS2突变。

“对非家族遗传性患者来说，最大的风险因子是ApoE4，它和APP和γ分泌酶是完全不同的基因。”陈椰林说，“之前的治疗策略主要源于对家族遗传性老年痴呆的研究，但它跟ApoE之间有什么关系人们并不清楚。”

发现新机理

“这项工作的核心是把早发性、家族遗传性老年痴呆和散发性、晚发性非家族遗传老年痴呆联系起来了。”陈椰林说。

由于携带基因突变者的致病风险不同，研究人员希望弄清家族遗传性和非家族遗传性老年痴呆是不是同一种病？它们有没有共同的理论基础？

为此，陈椰林团队进行了一系列实验，很快发现ApoE确实能调控APP的剪切，而且ApoE异构体带来的致病风险与其直接特异性抑制APP的γ剪切活性相关。

“发现这一现象并非难事，但弄清楚其中的机理，比如ApoE如何通过抑制γ分泌酶的剪切，我们却花了很大功夫。因为这是在完全未知的领域里探索，我们也不知道方向在哪里。”陈椰林说。

相关数据表明，约14%的人携带至少一个ApoE4基因。携带两个ApoE4拷贝的人与携带正常ApoE3的人相比，患老年痴呆的风险增加10倍，并且患病年龄提前至70岁之前，病患程度也大大增加。而另外一个变体ApoE2却能显著降低发病风险。在此基础上，团队结合患者脑病理切片进行分析研究发现，虽然对老年痴呆的影响截然不同，但ApoE2、ApoE3和ApoE4的氨基酸序列却非常相似，仅有1至2个位点不同。

“目前尚不清楚为什么这些同一基因编码的不同ApoE异构体，在老年痴呆进程中发挥着截然相反的影响。”该论文第一作者、团队成员侯祥龙博士说，“非家族遗传性老年痴呆风险基因ApoE，与家族遗传性老年痴呆致病基因APP和γ分泌酶之间，是否有功能上的联系也有待弄清。”

据此，团队提出了ApoE异构体改变AD风险的新理论：APP被γ分泌酶剪切生成Aβ的过程受ApoE的直接调控，保护性的突变ApoE2对该剪切反应抑制效果较强。而致病性的ApoE4则失去活性。这是导致家族遗传性和非家族遗传性老年痴呆风险不同的原因。

该理论首次将家族遗传性和非家族遗传性老年痴呆的风险基因从功能上直接联系在一起，提示APP的γ分泌酶剪切异常是两者的共同致病原因。论文审稿人认为：“这是项具有启发性和令人兴奋的新发现。它为家族遗传性和非家族遗传性老年痴呆机制差异提供了简洁解释，并提出一种治疗策略。将引起人们关于γ分泌酶及其在老年痴呆中的作用的新思考”。

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文章主要作者（从左至右，付朝颖、侯祥龙、张雪馨）。受访者供图

潜在治疗方向

“目前使用Aβ抗体清除淀粉样斑块治疗非家族遗传性老年痴呆的策略在临床上已经获得验证，也间接证明了该理论的合理性。但该治疗效果有限，仅能部分减缓老年痴呆症状的恶化。”陈椰林补充说，“这可能是因为目前的抗体治疗仅能清除已经从细胞中分泌出来的Aβ及其在细胞外聚集而成的淀粉样斑块。”

有研究表明，细胞内的Aβ具有毒性，抗体治疗无法解决此类问题。研究团队还发现ApoE活性区域可以精准定位神经元以及淀粉样斑块周边的Aβ高发区域，以高特异性的方式从源头抑制脑细胞内Aβ的生成，从而达到降低淀粉样斑块的目的。

陈椰林解释说，大部分人携带ApoE3基因，个别人有ApoE2，还有约14%的人携带ApoE4。虽然ApoE4会增加罹患散发性老年痴呆风险，但该研究告诉我们，ApoE4的致病原因是它缺失了重要的抑制活性。因此，即使将其清除也不能降低风险。

“但补偿ApoE4失去的活性或许是种治疗思路。比如，开发一些分子来模拟它的活性，在患者身上表达ApoE2，或利用ApoE里一个活性特别强的区域，从而达到治疗目的。”陈椰林说，“理论上，这具有治疗老年痴呆的潜力，将来可能是一个治疗方向。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/.neuron.2023.03.024