邵峰院士：诱导细胞焦亡是肿瘤治疗新“风标”

“不管是细胞焦亡还是细胞凋亡，在细胞层面，其最终结果都是细胞死亡。但是在机体层面，两者所带来的影响是完全不一样的。”近日，中国科学院院士邵峰在接受《医学科学报》采访时表示。

细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞的不断胀大和最终细胞膜的破裂；这个过程会伴随着细胞内容物的大量释放和机体的免疫激活。

“细胞焦亡是由细胞内部一类叫做gasdermin (GSDM) 的蛋白所介导的细胞程序性坏死。GSDM家族有6个成员，其中5个成员 (GSDM-A/B/C/D/E) 均可以导致细胞焦亡，但其激活机制各不相同。其中研究最为充分的GSDMD介导的细胞焦亡，就是机体重要的天然免疫反应，通常由病原微生物感染所诱发，在机体抵抗感染中发挥重要作用。”邵峰说，可控的细胞焦亡对机体抗感染等功能至关重要，而过度的细胞焦亡又会引发诸如败血症等疾病。

与细胞焦亡过程中细胞膜发生破裂，并伴随免疫系统激活不一样，细胞凋亡一般被认为是一种“安静”的死亡方式，其细胞膜的完整性在凋亡过程中得以维持。细胞凋亡对人体生长发育的正常进行、内环境稳态的维持以及对各种外界干扰的抵御有重要作用。

过去在体外的细胞学实验中发现，大多数的癌细胞在化疗药物处理时发生的是细胞凋亡，而不是细胞焦亡。现在科学家意识到，这其中一部分原因是焦亡相关基因在多数癌细胞里沉默表达。而当使用地西他滨逆转这些在癌细胞里被沉默表达的焦亡相关基因后，再用化疗药物处理，就可以诱导细胞发生焦亡，而不再是凋亡。

邵峰说，传统的认识是放化疗通过诱导癌细胞发生凋亡而达到治疗目的，这确实能解释一部分临床效果，但并不是全部。最近研究结果表明，这其中有部分细胞其实是发生细胞焦亡，而且很有可能是这部分发生细胞焦亡的癌细胞引发了更强的抗肿瘤免疫，最终实现了癌症的治疗。

“细胞焦亡之后会释放细胞内部的促炎因子，同时也会释放一些肿瘤细胞特异的抗原分子，从而增强并扩大机体的抗肿瘤免疫，达到清除癌细胞的效果。”邵峰说。

为了验证细胞焦亡在机体抗肿瘤免疫中的作用，研究人员通过化学生物学的办法将具有细胞膜打孔活性的GSDM蛋白定向导入小鼠体内的肿瘤细胞，并对其进行空间和时间上的可控释放和激活。该研究表明，通过诱导肿瘤细胞发生焦亡可以实现治疗肿瘤的目的。

在这个过程中，是否需要诱导所有的肿瘤细胞发生焦亡才能达到清除肿瘤的效果？邵峰团队通过实验证明，在小鼠乳腺癌肿瘤模型上大约只需要10%的细胞发生焦亡，就可以有效地控制肿瘤，小部分细胞发生焦亡就可以有效地改善肿瘤免疫微环境，诱发抗肿瘤免疫。

“不过，细胞焦亡诱导之后发生的免疫反应，需要免疫系统T细胞的帮助，如果没有T细胞的话，这个反应也是不会发生的。”邵峰表示，癌症的免疫治疗经历了漫长的发展过程，近十年随着免疫检查点抑制剂的问世，肿瘤免疫的力量才被人们所熟知。但其较低的临床响应率限制了临床使用。考虑到细胞焦亡的天然促炎能力，是否可以通过诱导细胞焦亡增强癌症患者的抗肿瘤免疫是一个非常重要的科学问题。

邵峰表示，目前细胞焦亡对于癌症的治疗还处在研究阶段，希望这些研究能为癌症的治疗提供一个全新的角度。