C-C键形成是有机分子的构成基础，也是化学及其他相关领域的核心科学问题，新型聚酮合酶的发现可以为未来开发C-C合成工具提供全新的思路。近日，中国科学院院士、武汉大学药学院教授邓子新团队在聚酮生物合成领域取得新进展，相关成果在线发表在《德国应用化学》。
聚酮化合物作为天然产物六大类型中的一个重要类型，包含了上万个活性天然产物，是新药发现的重要源泉，代表性成员如临床上使用的四环素、洛伐他汀及伊维菌素等。尽管数量庞大且结构纷繁复杂，聚酮的生物合成方式却非常保守，均由聚酮合酶(polyketidesynthase)通过催化缩合简单的小分子砌块形成。
据了解，根据聚酮合酶的结构以及碳-碳(C-C)键的合成方式不同，聚酮合酶可分为三种类型。其中，I型聚酮合酶为含有多个结构域的大分子量酶，其C-C键的形成主要由酮基合成酶结构域(KS domain)、以线性方式催化合成；II型聚酮合酶是由多个独立的单功能酶组成的酶系，其C-C键的形成主要由一类特殊的酮基合成酶异源二聚体(KSα-KSβ)通过迭代缩合方式合成；III型聚酮合酶，则是由一个同源二聚的酮基合成酶(KS)构成，以迭代缩合方式合成简单的黄酮类化合物。
Asukamycin是结节链霉菌产生的一类聚酮化合物，结构上含有两个末端基团不同的反式三烯上下链。研究人员通过解析上链的形成机制，发现一类新的聚酮合酶。虽然该聚酮合酶与II型聚酮合酶类似，也是由多个游离的酶组成，但存在本质上的不同，其利用了一对特殊的Ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (KAS III)同源蛋白(AsuC3，AsuC4)作为C-C键合成工具，催化合成了聚酮碳链。
通常情况下KAS III只负责II型聚酮以及脂肪酸生物合成的起始阶段。该研究发现AsuC3，AsuC4既具有起始功能，还具有催化C-C键延伸的能力。通过与酮还原酶(AsuC7)，脱水酶(AsuC8/C9)配合，AsuC3，AsuC4可以独立的以迭代循环的方式形成聚烯长链。此外，AsuC3，AsuC4还具有极其宽泛的底物谱，能够识别最短2个碳、最长11个碳的各类环状、支链、直链饱和及不饱和的酰基CoA底物，展现了强大的C-C键合成能力。最后，基因组分析发现，此类聚酮合酶还存在于许多微生物基因组中，暗示着这一发现具有广谱性。
武汉大学药学院博士研究生闫晓丽为第一作者，教授瞿旭东为通讯作者，武汉大学为第一署名单位。该工作得到了国家重点研发计划以及自然科学基金的支持。上海交通大学 技术学院仪器共享与技术服务平台对该工作给予了支持。
相关论文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202200879
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