闻“香”识帕金森病

中南大学湘雅医院研究者首次发现犬可辅助嗅辨帕金森病

18年前，中南大学湘雅医院动物实验中心主任高常青博士初获比利时牧羊犬“David”时，未曾料到这个强壮且外貌优美的爱犬，能成为帮助医生鉴别帕金森病患者的好助手。

如今，他通过和多个团队联合开展系列研究做到了。

此前已有科研成果提示帕金森病患者可能存在特殊的气味。过去几年里，高常青和湘雅医院神经内科郭纪锋教授、唐北沙教授团队，联合国内另外3所三甲医院，开展了一项多中心、前瞻性、双盲临床试验，发现比利时牧羊犬能嗅辨帕金森病患者皮肤挥发的近似麝香的气味，为帕金森病的诊断提供了全新思路。

近期，这一原创性研究成果以封面论著形式发表在《运动障碍》（Movement Disorders）上，高常青和郭纪锋为论文共同通讯作者，同时，高常青兼任第一作者，湘雅医院为第一单位作者兼第一通讯作者单位。据悉，这是世界上首次报道证实利用实验动物辅助诊断人类帕金森病。

上述科研成果以封面论著形式发表在《运动障碍》。图片源自《运动障碍》

高常青坦言，如果没有在比利时的那段学习工作经历，很难有今天的成果。高的故事还要从他读研时说起。

初遇爱犬

比利时，一个位于西欧的浪漫国度。

高常青是土生土长的湖南人，1993年，他通过考托福和GRE，来到比利时根特大学医学院药理系Heymans研究所攻读博士学位。

Heymans研究所是一个有着光辉历史的研究机构。1938年的诺贝尔生理学或医学奖，便授予了根特大学药理学和治疗学的创始人柯奈尔·海门斯（Corneille Heymans）。高常青是当时到Heymans研究所开展科研工作的第二个中国学者。

Heymans研究所的教授在交流。受访者 供图

1993年至2007年，高常青一直在比利时求学、工作。10余年的国外研究生活忙中有乐，但最让他难忘的还是一次傍晚时分的散步之旅。

“那天我做完实验来到研究所附近散步，不经意间看到草坪上有个老爷爷在遛一只狗，它长得非常漂亮。”这让高常青瞬间来了兴趣。

比利时牧羊犬。王昊昊 摄

高常青对狗有着特殊的感情，用他的话说是“天生就喜欢狗”。在比利时留学时，他经常看国家自然地理频道，每周锁定那档介绍军犬的节目定时观看。“德国牧羊犬等军犬如何发现地雷、寻找陷阱、带人类走出迷途等，这些内容我都特别喜欢看。”高常青感慨，那些军犬实在是太聪明了。

同时，高常青也会重点关注治疗犬的相关新闻，比如用狗治疗自闭症小孩等。

和德国牧羊犬相比，高常青更喜欢老爷爷的狗，它身体结构匀称、步态轻盈优美，服从性很好。有一天，他终于忍不住走上前去和狗主人交流，希望也能拥有一只这样的狗。

见高常青是一个荷兰语并不流利的外国人，狗主人对他并不十分“感冒”，继续散步遛狗。高的首次“搭讪”以失败而终。

“我当时心里想，一定要拥有一只这样的狗。”高常青说，在工作之余多次“蹲点”后，他发现那位老人几乎每个周末都会来研究所附近遛狗，“每碰到一次，我都会和他搭话，慢慢地才熟络起来。”

经查资料发现，原来那是一只短毛种比利时牧羊犬。该犬种体形略小于德国牧羊犬，非常聪明、机警，永远忠实于主人，且没有德国牧羊犬后胯脱臼的问题。由于天性凶猛，当地人养的也不多，但它是欧洲的主要警犬品种。

当高常青说出他也想拥有一只比利时牧羊犬的想法时，狗主人婉拒了他。“原来，这个狗主人是专门为比利时警察局培养警犬的，不卖给一般人。卖给警察局的售价高达100多万比郎。”高常青说，当时比利时的一栋别墅才400多万比郎左右，几条狗就可抵一栋别墅。

高昂的价格和狗主人的婉拒让高常青望而却步，但他没有停止对比利时牧羊犬的喜爱。“我一直在通过各种方式增进与狗主人的关系，比如向他介绍我们中华文化，分享美食，推荐他参加中国驻比利时大使馆开展的一些文化活动。”高常青说。

终于，高常青的热情和坚持打动了狗主人，他决定专门为高常青繁殖一只比利时牧羊犬。2004年，高常青如愿以偿，并将爱犬取名“David”。

高常青和他的爱犬David。受访者 供图

获得灵感

拥有爱犬后，高常青把他曾经在电视、杂志上学到的各类训犬知识应用起来，一有时间就带着爱犬外出训练。

在当时，医学界已经报道过犬只“闻”出主人身上的癌症等疾病的例子。高常青也对比利时牧羊犬的嗅觉和犬嗅辨人类疾病的相关医学案例做过研究。

20世纪以前，比利时牧羊犬在比利时被广泛地用来看守羊群、护卫和放牧。第二次世界大战中，成千上万的比利时牧羊犬在军队中服役，它们被当做传令犬、侦察犬、边境巡逻犬和战地救护犬等。如今，比利时牧羊犬被当做牧羊犬、警卫犬、警犬、追踪犬、搜索和救护犬、海关搜毒犬等。

如今，比利时牧羊犬被当做牧羊犬、警卫犬、追踪犬等。王昊昊 摄

比利时牧羊犬神经紧张、警戒专注、敏感而冲动，对刺激反应特别敏锐，对主人忠心耿耿，对陌生人偶尔有攻击性行为。它精力充沛，需要大量运动。

比利时牧羊犬神经紧张、警戒专注、敏感而冲动。王昊昊 摄

“比利时牧羊犬的强兴奋性，决定了它非常愿意工作，因此多被用来当做工作犬。”高常青说，狗和人类的鼻子构造不一样，狗闻到味道进入气道后有个过滤的过程，过滤完才将气体传输到肺部。“比利时牧羊犬最大特点是鼻子很长，鼻子长则鼻腔就长，鼻腔上的嗅觉细胞也就更多，嗅觉神经也会更丰富。”

“与人类大约10cm²的嗅觉上皮相比，犬的嗅觉上皮面积在170cm²以上，是人类的17倍；犬的嗅觉受体超过2亿个，是人类的40倍。犬的嗅觉受体受到更丰富的神经支配，加上鼻子的特殊构造，极便于它辨别吸进的气味，而排除不需要的气味。”高常青补充道。

比利时牧羊犬拥有更长的鼻腔。受访者 供图

高常青介绍，早在1989年，《柳叶刀》就报道了一个犬嗅辨人类疾病的案例，大概内容是一个英国人腿上长了一颗痣，但长时期无病变，有一天，其爱犬开始去舔这颗痣并试图将这个痣咬掉，这引起了主人的注意。这个英国人就医后才得知其患上了恶性黑色素瘤。

到了2001年，《柳叶刀》又报道了一个同样的医学案例，这引起了各国科学家的注意。随后，一些科研团队开始开展相关研究，一个英国的泌尿外科医生将患有膀胱癌病人的尿液让训练犬去闻，发现它能准确嗅辨膀胱癌患者的尿液。

其实，曾获诺贝尔奖的柯奈尔·海门斯，通过动物实验发现了主动脉体与颈动脉窦调节呼吸的作用，找到了调节呼吸活动的神经机制，他做实验的对象就是狗。

2001年之后，国际上又相继报道出犬只可以嗅辨人类疾病气味的案例。这给高常青一个启示，他的爱犬是否也能嗅辨人类疾病？

不谋而合

2007年，高常青回国进入中南大学工作，先后任中南大学湘雅三医院、中南大学动物实验部门负责人，这让他有机会实现其理想。

中南大学湘雅医院一景。王昊昊 摄

2011年担任中南大学实验动物学部主任后，高常青年开始了犬的训练。

“最初的几年，我们的工作主要集中在狗嗅辨肺癌的研究上。训练过程中，我发现犬嗅到肺癌患者标本时，会有一个‘思索’表情。这让我坚信我们能够在犬嗅辨人类疾病的研究上搞出一些成果来。”高常青说。

高常青做的第一本犬嗅觉辨肺癌原始记录本。王昊昊 摄

2016年，有报道提示帕金森病患者可能存在特殊的气味。高常青便找到我国著名神经病学家、湘雅医院神经内科唐北沙教授，希望合作研究。唐教授将高常青介绍给了自己的学生、主攻帕金森病等神经退行性疾病的郭纪锋主任。一经交流，二人不谋而合：如果能证实比利时牧羊犬能通过嗅辨帕金森病患者身上的气味，辅助帕金森病的诊断，将为帕金森病的治疗提供新思路。

郭纪锋介绍，帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病。它的诊断一直是一个难题，理论上讲需要取病人深部脑组织进行病理检查才能确诊，这在病人活着的时很难完成。

“帕金森的发病率在整个人群中占1%左右，随着老龄化的加剧，帕金森病人的数量还会不断增加。”郭纪锋表示，帕金森病的临床表现主要是慢、抖、僵、硬，比如做事很慢，动作很僵硬，手抖，到了终末期会出现走路不稳的情况，严重影响生活质量。

郭纪锋（左2）和高常青（左1）在查房。王昊昊 摄

郭纪锋表示，帕金森病还有很多非运动症状，比如嗅觉的障碍，帕金森病人运动症状出现前10至15年可能就会有嗅觉能力下降；还会有睡眠障碍，很多患者晚上睡觉时做噩梦，甚至拳打脚踢、掉到床底下；还会出现泌尿系统或消化系统的症状，比如腹胀腹痛、便秘或者小便不畅。“帕金森病极为复杂的临床表现，决定了它的确诊难度很大；并且，病人就诊时在病理上已经到了病程的中晚期。”

为了探讨帕金森病患者体味对疾病的诊断作用，中南大学湘雅医院牵头，联合中南大学湘雅三医院、南华大学附属第二医院、南京医科大学附属明基医院开展了一项多中心、前瞻性、双盲临床试验。

嗅辨帕金森病

研究利用犬嗅辨来自上述四家医院的两组人群（第一组包括109例服药治疗的帕金森病患者和654例正常对照；第二组包括37例病程小于2年、未服药的新发帕金森病患者和185例正常对照），探讨犬嗅辨别帕金森病患者的敏感性和特异性。

高常青在训练比利时牧羊犬。王昊昊 摄

研究结果显示，在第一组服药治疗患者中，当以两只或全部三只嗅辨犬示警为阳性结果时，测试的灵敏度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为91%、95%、19.16和0.10。同时，对未服药新发患者的敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比分别为89%、86%、6.6和0.13。

更有意义的是，在对那些本以为是正常人，但犬嗅辨为帕金森病的试验参与者进一步检测时，发现他们大部分都有或多或少的帕金森病的早期临床表现。这提示犬可以嗅辨出早期的帕金森病患者。

比利时牧羊犬嗅辨病人标本后，会守在它认为是患者标本的罐子旁边。王昊昊 摄

国际著名帕金森病专家、加拿大麦吉尔大学教授Postuma是国际帕金森病诊断指南的通讯作者，他表示：“这真是一个非常巧妙的研究。我认为它很可靠。”

《中国科学报》记者在一次犬嗅辨现场看到，科研助手将装有数个标本的罐子放在实验室内，其中一个标本A是临床确诊的帕金森患者的标本。放置完毕后，全程未参与整个准备过程的训犬员将嗅辨犬带进实验室，让其从多个罐子中嗅辨帕金森病患者的样本。犬能迅速定位放置患者样本的鉴别罐。

科研助手放置标本。王昊昊 摄

标本放置准备工作。王昊昊 摄

比利时牧羊犬能迅速定位放置患者样本的鉴别罐，并将头伸进罐子里待训犬员确认。受访者 供图。

那么，帕金森病患者身上散发出的究竟是什么味道？对此，高常青表示，这是一种近似麝香的味道，但其具体分子机制尚不明晰，这也是团队未来的研究方向。

“从临床角度来说，这个研究为帕金森的诊断提供了一个新视角，这很难得。”郭纪锋表示，实验表明，犬嗅辨别帕金森病的敏感性和特异性均较高，通过对这一现象的临床转化，团队未来有可能开发具有临床应用前景的诊断与鉴别诊断方法。

“传统动物实验多是先造模，给药物或对动物做手术，然后观察比较实验组与对照组动物区别，会对动物造成一定的伤害。我们的动物实验对动物没有任何伤害，在动物为人类做贡献的同时，我们对动物很友好。”高常青说。

目前，湘雅医院动物实验中心共有8只嗅辨犬。谈及未来，高常青表示，团队正和不同的科室积极沟通，将努力通过进一步的犬嗅动物实验，为肿瘤、代谢性疾病等疾病的诊疗提供新线索。

相关论文信息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.29180