抑制卵巢血管新生可延长小鼠生殖寿命

通过高精度的观察卵巢血管，中国农业大学生物学院张华教授团队在国际上首次证明，生长卵泡及其衍生结构黄体是成年卵巢血管新生的发生中心。1月12日该团队发表在《科学—进展》（Science Advances）上的发现，延长雌性小鼠生殖寿命，也为延缓雌性动物的卵巢衰老提供了新方法。

女性衰老与生殖衰老引发了诸多健康问题及社会问题。卵巢血管在女性生育旺盛期不断的新生，为卵巢提供营养、激素以保证正常的排卵和内分泌。但同时，血管所带来的激素等信号分子也不断使得卵巢中卵母细胞消耗。由于卵母细胞是有限的，这最终导致了卵巢的衰老以及人类女性在50岁左右绝经的发生。

尽管卵巢中独特的生理性血管新生现象很早为人所知，但其发育模式、相关调控机理及其是否在卵巢衰老发生过程中发挥作用，目前近乎未知。

张华团队利用了先进的器官成像技术，将带有荧光标记的小鼠卵巢进行透明化，从而成像揭示了生长卵泡及其衍生结构黄体是成年卵巢血管新生的发生中心。他们还找到了应用血管新生抑制药物Axitinib暂停卵巢发育的方法，最终达到了延长雌性小鼠生殖寿命的目的。

三维高分辨器官成像揭示成年卵巢血管网络宏观及精细结构 张华供图

张华团队利用内源荧光报告小鼠高保真的特性，结合组织透明化技术以及高分辨成像技术，构建了在器官尺度下达到单细胞分辨率的卵巢组织3D成像系统。利用该系统，对成年卵巢的血管系统进行了3D重构解析，并证实了生长卵泡及其衍生结构黄体是成年卵巢血管新生的发生中心。

卵巢透明化及荧光成像图 张华供图

借助于体外活体成像结合荧光卵泡培养系统，此项研究揭示了在卵泡发育过程中，活跃的血管新生遵循尖端细胞引导以及套叠两种血管新生发育模式完成卵泡血管网络的构建。而通过在体卵泡移植手段，研究证实了单个生长卵泡通过其膜层内部活跃的血管新生构建了相对独立的卵泡血管网络，并且卵泡血管网伴随着卵泡功能的终止（闭锁或排卵）而被彻底清除。上述机制研究揭示了成年卵巢中血管新生的独特发生模式，并提示了卵巢中卵泡周期募集过程中进行优势选择的可能结构基础。

基于机制研究中所揭示的生长卵泡是成年卵巢血管新生的发生中心这一模式特征，该研究进一步地探索了抑制卵巢血管新生对延缓雌性卵泡发育的可能性。

通过对小鼠腹腔注射合适剂量的血管新生抑制药物Axitinib，可有效地抑制不同年龄小鼠的成年卵巢血管新生并对基础血管网络无明显影响。并且，卵巢血管新生的抑制，明显地达到了减缓卵巢生殖储备消耗的目的。

机制研究表明，适当抑制成年卵巢血管新生可暂停卵巢发育，从而延长卵巢中生长卵泡的寿命并降低卵巢中原始卵泡的激活率，最终达到推迟卵巢衰老的目的。

在充分揭示相关机制的基础上，相关研究检测了抑制卵巢血管新生对雌性小鼠生殖能力的长期影响。结果表明，给予雌性中年小鼠（7月龄）一个月的Axitinib处理，可使得雌性小鼠生育寿命延长约20%，并且显著改善被处理小鼠老年期的激素状态，使其维持于壮年水平。

研究得到科技部重点研发项目、国家基金委面上项目等资助。

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.abi8683