肿瘤免疫疗法如何发挥更优？国内青年科学家开发新策略

100多年前，美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕，William Coley因此被誉为肿瘤免疫治疗之父。2018年，诺贝尔生理学或医学奖肯定了肿瘤免疫治疗，颁给了在此领域做出开拓性贡献的美国科学免疫学家詹姆斯•艾利森和日本生物学家本庶佑。

这一被誉为肿瘤治疗新曙光的疗法近年来大放异彩。“有一个不恰当的比喻，以前的化疗放疗是用‘死’的物质去治疗‘活’的肿瘤，这样的打击是从低到高的，免疫治疗则是通过激活自身的免疫系统去治疗肿瘤，这至少是一个等维的打击。”苏州大学功能纳米与软物质研究院教授、国家优秀青年基金获得者汪超近日在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者专访时表示，“肿瘤免疫疗法在临床上获得了非常大的成功。”

汪超从2006年开始在苏州大学完成了本科至博士的8年学习生涯，2015年至2018年在美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC）从事博士后研究工作。2018年6月，其加入母校苏州大学的功能纳米与软物质研究院，被聘为特聘教授、博士生导师。

已经试图将自己的研究进行商业化的浙江大学“百人计划”研究员潘利强在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者专访时也谈到其在肿瘤免疫治疗领域的工作。“希望做个性化的肿瘤免疫治疗，因为我们的平台能够做到快速自组装，可以在病人诊断完之后再来看怎样的抗体组装对治疗会有更好的效果，甚至结合细胞疗法，我们会更多地往这个方向努力。”

潘利强于2014年在浙江大学药学院获博士学位，2015年赴哈佛大学医学院开展博士后研究，主要从事基于DR5（死亡受体5）配体TRAIL（肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体）的新型靶向抗肿瘤药物设计和机制研究。

值得一提的是，就在10月28日，《麻省理工科技评论》亚太地区“35岁以下科技创新35人”榜单在浙江省杭州市未来科技城揭晓，其中20位来自中国，34岁的汪超和33岁的潘利强均在该榜单中。

二人的获奖介绍中分别提及开发针对癌症免疫疗法的新策略，以及为肿瘤免疫治疗提供全新的研究思路。值得关注的是，尽管靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂显著改善了许多类型癌症患者的预后，但目前仅20%-40%的患者从这些新疗法中受益，肿瘤免疫疗法仍存在着低响应率等待解决的难题。

“国内青年科技力量越来越强，中国的未来是非常具有前景的，因为越来越多的优秀年轻人都回到祖国进一步去参加科学建设。”汪超认为，这得益于国内对科技的重视程度是越来越高。潘利强则认为，在他们这样的年龄段有了国家和地方政府的大力支持之后，必然要把原来想做的事情和想法付诸实践，“这个年龄段也是最适合做事业的。”

快速精准化，降低免疫治疗成本

潘利强的研究生涯从肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）开始。TRAIL是肿瘤坏死因子家族中的一员，能够诱导大多数人类肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞没有明显的细胞毒性。因此，TRAIL被认为是一种极具潜力的抗肿瘤药物。

在浙江大学药学院攻读博士期间，潘利强的工作是“稳住” TRAIL。“当时发现它具有抗肿瘤效果，可以非常高强度地杀伤多种肿瘤，活性非常好，但是它三聚体的形式不是很稳定，我们当时有一个课题是怎么样把三聚体稳定住，让它的活性更好。”

其在博士期间还关注着另一个问题，“肿瘤细胞非常聪明，TRAIL在体外的细胞水平做出的实验非常好，但是做到动物水平上非常容易产生耐药。”潘利强的解决方案是制备一个“新版TRAIL”。

借鉴抗体偶联药物（ADC）的思路，潘利强把TRAIL连上毒性小分子起到双重打击的作用。“因为TRAIL可以在细胞外发挥作用，所带毒素可以被吞到细胞里发挥另一个机制的抗肿瘤作用，这两种不同机制可以起到较好的协同抗肿瘤作用。”ADC药物结合了抗体的靶向性和化疗药物的杀伤性于一身，被称为对抗肿瘤的“生物导弹”。

潘利强在哈佛大学博士后期间的主要工作则是对DR5跨膜区（TMD）进行了系统的结构和生物学功能研究。“TRAIL作为配体和抗肿瘤药物，为什么可以这么快地杀伤肿瘤细胞？”这是当时需要解答的问题，“我们在实验室水平观察TRAIL，两个小时内可以观察到细胞有非常明显的形态变化，所以当时就在想是，什么样的机制会促使整个信号放大得那么快？”

最终，其和合作者的研究首次揭示，DR5在激活后其跨膜区高度聚集，并直接激活下游的细胞凋亡通路。此外，研究还提出DR5的胞外区在DR5激活前起到自我抑制作用，阻止DR5 TMD的高度聚集倾向，从而防止受体由于TMD 高度聚集而自动激活。因此，该研究成功解释了部分二聚的抗体或单体的抗体片段为何能够像三聚体的DR5配体（TRAIL）那样激活DR5，而且其中某些DR5上的抗体表位与TRAIL在DR5上的结合位点完全不同。

值得注意的是，TNFR家族包含了许多重要的免疫受体，比如TNFR2、OX40等，它们的TMD与DR5相似。因此，这项研究提出了全新的TNFR家族受体的信号传递机制，阐明了单次跨膜TMD在信号传递过程中的重要作用，同时对于目前火热的免疫治疗具有积极的理论指导意义。

潘利强还和合作者将部分肿瘤免疫治疗相关的专利技术于2017年转让给了安升(上海)医药科技有限公司（Assembly Medicine LLC），该公司致力于将先进的理念、全新的个性化精准治疗方案推向临床，从而降低免疫治疗成本。

安升医药旗下有两大技术平台NAPPA™和NATIVE ANTIGEN™，即为潘利强和合作者设计和授权转让的技术所衍生。前者为多特异性抗体自组装技术，利用NAPPA™技术可精准引导抗体或抗体片段在溶液中几秒内快速自组装，按照预先设计可形成双、三甚至多特异性抗体。“我们想用这个技术解决双特异性抗体或者多特异性抗体异源匹配的问题，实现面向未来的个性化、文库式肿瘤免疫治疗。”

另一项技术NATIVE ANTIGEN™也就是“原生抗原”技术，潘利强等人采用改良的靶向“纳米碟”（Nanodisc）技术 “圈住”膜蛋白（抗原）附近磷脂双分子层，使膜蛋白稳定地置于“脂质碟”中，高度模拟真实的膜环境，从而制备得到接近真实空间构象的“原生抗原”。他介绍道，稳定的“原生抗原”可保持靶点受体或蛋白的初始构象，可用于体外高通量筛选以及动物体内免疫等抗体制备技术，有望大幅提升抗体靶向的精准度，降低其临床应用过程中因脱靶导致的毒性。

“我们相当于把抗体筛选，以及后面怎么样把抗体组装起来做成多特异性抗体或者是其他的应用，这两块结合了起来，把整个技术给打通。”潘利强补充道。

潘利强认为，目前国内创新药研发已经进入了一个新的阶段，“会倒逼科学家或者企业做更创新的工作，去满足临床上很多未满足的需求，我们也会对创新有更高的要求。”

潘利强目前所在的浙大药学院精准医学与生物技术药物团队，正致力于通过多功能抗体、个性化肿瘤疫苗等新型生物药物，实现更精准、更可控、更可负担的肿瘤免疫治疗。

他表示，一方面希望在实验室产生的新想法、新探索等可以通过发表高影响力文章的方式助力学科发展，另一方面也希望经过概念验证的生物药物可以在政府、学校、资本、专业人才等多重助力下，实现产业化落地，更快地走上临床，满足未满足的临床需求。

“用材料设计去解决 的问题”

汪超本科为生物科学专业，博士及博士后导师则有着化学背景，“实验室也是交叉背景氛围比较浓重的，接受了大量 以外的学科学习，这样的教育背景对我现在的研究兴趣起到非常重要的作用。”

汪超对澎湃新闻记者表示，现在其主要从事生物工程以及免疫工程方面的工作，利用化学方法或者材料设计去解决 的问题，“也许这是一个新的突破点，因为 里面很多问题用其他学科解决会有更加多的思路和可能性。”

具体在肿瘤免疫治疗领域，汪超团队的研究方向主要集中在功能性生物材料、细胞载体设计及其在疾病免疫治疗等方面的应用。“我的研究兴趣主要是利用工程方法或者是利用不同学科交叉发展的策略去进一步增强免疫治疗，解决目前存在的问题和挑战，我们也做一些免疫学的基础研究，比如说纳米材料进入人体之后会产生什么样的效应，我们也非常感兴趣。”

早在博士期间，汪超就在一项研究中首次发现，基于碳纳米管的纳米材料的肿瘤光热治疗联合免疫检查点阻断疗法可以产生协同效果，有效抑制体内远端残存肿瘤细胞的生长和转移。相关工作也推动了全球多个团队在该方向的后续研究。

“我们一开始想研究纳米材料有没有毒性，希望得到生物安全性方面的结果，我们发现纳米材料对癌细胞或者正常的细胞没有太大影响，单单对免疫细胞会产生免疫刺激效应。”汪超称这一发现归结为 “偶然”，“观察到了预期以外的结果，我们后来深入研究了这一现象，做了一系列工作。”

汪超在博士后期间还开发了多种用于递送免疫检查点抑制剂的药物递送载体，包括微针贴片、凝胶和细胞载体。自2018年回到苏州大学成为PI以来，汪超致力于利用细胞来源的新型生物材料，作为药物递送系统以提高肿瘤免疫治疗的疗效和减少免疫相关副作用。

“我对苏大比较了解，对这边的实验室、老师都比较熟，也知道自己有哪些需求。”在谈到博士后训练结束后为何选择回到苏州大学时，汪超表示，“能够尽快在国内开展我的实验”是最重要的因素。

就在去年9月，汪超团队在《Science Advances》发表了一项研究，受启发于血液离体后可触发凝集反应促使生成不可溶的纤维蛋白网罗大量红细胞，导致流动的血液变成凝胶状态这一天然现象，他们发展了一种基于血块凝胶的肿瘤疫苗系统。

他们认为，通过高效装载肿瘤相关抗原（如手术切除后获取的肿瘤新抗原）、免疫佐剂及刺激因子等活性成分构建可植入的术后红细胞凝胶肿瘤疫苗，并协同免疫检查点疗法，可实现重塑机体的抗肿瘤免疫能力，防止肿瘤术后复发和扩散，进一步提高肿瘤的治疗效果，防止潜在的肿瘤复发和转移。

“肿瘤疫苗虽然理论上可行，但截至目前很多临床试验是非常让人失望的，递送环节可能是原因之一，怎么样把疫苗精准地递送到肿瘤细胞，实现放大免疫反应？我们在载体方面设计一些工具，比如说基于细胞或细胞来源的外细胞囊泡就是我们发展的疫苗递送载体。”汪超表示，他们的工作之一就是从递送角度去增强肿瘤疫苗的效果。

汪超最后表示，“不管是科技力量还是综合国力，中国都是在越来越好，国内对青年科技工作者的环境也是非常友好，而且能够提供大量的科研基金、资源，帮助青年科学家在国内独立地成长。”他认为，这样的环境相比于其他的国家会更加具有吸引力，吸引大量的学者能够回国，而回到祖国更是一种“与生俱来”的情感驱动。

汪超还提到，“希望未来在合适的时间把技术进行临床转化，这也是我们的长期目标。”相关工作目前处于筹备阶段，同时也在寻找支持。