《细胞》

神经系统感觉稳态和轴突再生的代谢检查点

英国帝国理工学院的Simone Di Giovanni团队揭示，戊糖磷酸途径的糖酵解分流是神经系统感觉稳态和轴突再生的代谢检查点。近日，相关研究成果发表于《细胞》。

在神经系统中，稳态维持与损伤修复被认为依赖不同的分子调控程序。研究团队发现，戊糖磷酸通路（PPP）在外周感觉轴突中具有意想不到的双重作用：既支持损伤后的稳态机械感觉，又促进损伤后的轴突再生。研究团队发现，PPP在坐骨神经轴突中丰富且活跃，通过产生还原型辅酶Ⅱ维持氧化还原平衡，从而支持生理性机械感觉。

然而，坐骨神经损伤后，PPP通过核糖-5-磷酸为核糖核苷酸合成提供原料，成为轴突再生所必需的代谢通路。相比之下，脊髓损伤后该途径处于失活状态，这可能是中枢再生失败的原因之一。

通过神经元过表达转酮醇酶，或口服核糖补充剂重新激活PPP，能够促进代谢重编程，恢复感觉和运动轴突的生长，并改善脊髓损伤后的神经功能恢复。

这些发现揭示了PPP作为感觉神经元生理与再生过程中关键代谢检查点的作用，突显了其在修复中枢神经系统损伤方面的潜力。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.003

《自然-生物技术》

转甲状腺素蛋白淀粉样变性小鼠模型的靶向缺失

日本东京大学的Tomoji Mashimo团队研究了基于CRISPR-Cas3编辑的转甲状腺素蛋白淀粉样变性小鼠模型中的靶向缺失。近日，相关论文发表于《自然-生物技术》。

研究团队评估了CRISPR-Cas3对TTR基因突变的修饰效果，该突变会导致转甲状腺素蛋白淀粉样变性。

通过CRISPR RNA的优化，研究组在体外实现了TTR基因座58.9%±0.5%的编辑效率，诱导产生了大量缺失，从而消除了TTR的表达。

与Cas9不同，Cas3主要产生定向缺失，缺失片段长度可达75kb，且未观察到可重复的脱靶突变，而Cas9则在多个脱靶位点诱导产生插入或缺失。在体内，单次基于脂质纳米颗粒的治疗实现了48.7%±1.1%的肝脏基因编辑效率，并使血清TTR水平降低了80.1%±4.6%。

在TTR外显子人源化的小鼠中，Cas3编辑降低了血清TTR水平，且未产生框内突变，同时减轻了巨噬细胞相关的TTR沉积。

这些发现表明Cas3是一种高效且独特的体内基因组编辑系统。与Cas9相比，Cas3机制独特，能够产生长片段缺失而非小的插入或缺失，从而降低了框内突变导致蛋白质功能残留的风险。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41587-025-02949-6