几十年来，科学家们已经知道，免疫系统中T细胞和自然杀伤（NK）细胞产生的一种称为穿孔素的蛋白质，可以通过在细胞壁上打孔并注入称为颗粒酶的蛋白酶来杀死肿瘤细胞，颗粒酶会杀死细胞。如今，由美国密歇根大学的研究人员领导的新研究发现，即使主要颗粒酶缺失，肿瘤细胞仍可被杀死。近日，相关研究成果发表在《细胞》上。
穿孔素增加肿瘤细胞中内体—线粒体接触位点。左侧无穿孔素；右侧有穿孔素。图片来源：密歇根大学
“如果T细胞和NK细胞是免疫系统的士兵，那么穿孔素就是武器，颗粒酶就是弹药。”论文通讯作者、密歇根大学教授Weiping Zou说。“至少，这是经典的理解。”
研究揭示，穿孔素自身即可杀死癌细胞，不需要主要颗粒酶。他们还发现，穿孔素的缺失会导致抗肿瘤免疫的灾难性失败。这些发现可能对理解免疫细胞如何杀死癌症产生影响，并可能在整个免疫学领域产生连锁反应。
“我们的发现首次表明，穿孔素可以独立诱导肿瘤细胞铁死亡。”共同通讯作者、密歇根大学研究员Ilona Kryczek说。“这项工作改变了我们对T细胞和NK细胞介导肿瘤清除这一最长久的机制之一的理解。”
体外实验揭示，没有颗粒酶的穿孔素仍然对癌细胞致命，其机制是铁死亡。富含铁饮食的小鼠肿瘤进展较慢，这与其穿孔素表达相关。而穿孔素表达较高的癌症患者生存率更高，对免疫检查点阻断治疗的反应也更好。
结论并不是给所有癌症患者富含铁的饮食。“我们需要非常谨慎。”Zou说。“这是因为某些癌症类型喜欢富含铁的饮食。对于那些肿瘤（我们还不完全知道是哪些）富含铁的饮食可能会加速进展。”
现在说这一发现的临床应用还为时过早，但先前的工作发现免疫检查点阻断可以增强T细胞介导的铁死亡，因此这可能是未来研究的一个途径。“如果我们能理解是什么使肿瘤细胞对穿孔素敏感，我们可能能够提高免疫疗法的有效性。”Zou说。
该团队未来的研究将更深入地探究细胞死亡机制，测试多种细胞死亡途径是否可能协同作用，并进军临床应用。
“归根结底，不同形式癌症疗法（免疫疗法、化疗、靶向治疗）的总体目标都是杀死肿瘤细胞。”Zou说。“提高我们对细胞死亡的理解，就像我们在这项研究中所做的那样，是如此基础和重要。这就是为什么我们将继续推进这项工作。”（来源：中国科学院 张晴丹）
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.062
