暨南大学附属第一医院教授查振刚、教授张还添团队与暨南大学化学与材料学院教授曾戎团队合作，探究了一种延缓骨关节炎进展的新型治疗方案。相关成果1月27日发表于《生物材料》。

“我们首先在临床上收集了正常和骨关节炎的滑膜样本，结果发现骨关节炎滑膜中巨噬细胞沉积及BRD4表达远高于正常滑膜，二者存在较强的相关性。”论文最后通讯作者张还添对《中国科学报》表示，“由此我们判断BRD4是一个潜在的治疗靶点。”

据介绍，为了验证该靶点是否有效，研究人员构建了BRD4髓系条件性基因敲除鼠，并在动物水平上造模模拟滑膜炎，结果发现敲除巨噬细胞中的BRD4后，滑膜炎症和增生得到了有效地缓解。

张还添团队一直致力于研究代谢性关节炎疾病，构建了包括全基因、条件性基因敲除鼠及荧光示踪动物模型在内的完善实验平台。此前发表在《尖端科学》的研究成果中，采用单细胞测序技术发现骨关节炎患者M1型滑膜巨噬细胞较正常人滑膜组织明显增加。

基于该临床发现，研究人员从巨噬细胞着手，构建了仿凋亡小体纳米制剂，通过凋亡细胞的“食我”信号而捕获、诱导及重编程M1巨噬细胞的炎症表型，从而抑制骨关节炎炎症、延缓软骨的退变。这种“特洛伊木马”疗法为高效治疗骨关节炎开辟了一条新途径。

“骨关节炎是一种包括软骨退变、软骨下骨重塑、滑膜炎在内的，累及整个关节组织的疾病。我们和医生科学家合作，紧跟临床需求，研究开发了一种新型的靶向巨噬细胞的仿凋亡小体纳米颗粒，可以有效地延缓骨关节炎的进展。”论文共同通讯作者曾戎表示，骨关节炎作为一种严重的退行性疾病，发病率逐渐升高。

论文共同通讯作者查振刚指出，目前临床上的骨关节炎治疗按照骨关节炎的严重程度分为4个阶梯治疗，分别是基础、药物、微创、关节置换。“我们研究表明，在第二个阶梯治疗时，我们研发的可重编程巨噬细胞的仿凋亡小体纳米颗粒，通过调控骨关节炎微环境滑膜-巨噬细胞重编程，缓解骨关节炎上具有巨大的潜力。”

滑膜巨噬细胞是一种免疫细胞，已被证实在介导骨关节炎症状和进展中发挥关键作用。巨噬细胞的活化状态，如M1型炎症巨噬细胞的增加或抗炎M2亚型的减少，与软骨退变和骨关节炎严重程度高度相关。

该研究以临床问题为导向，以滑膜巨噬细胞为目标细胞群，通过构建仿凋亡小体的纳米生物医学体系等，并深入从基因敲除鼠、细胞水平及分子机制等多个层面证实其规律；循交叉学科思路，探索了以BRD4为靶点的药物递送体系在骨关节炎中的应用及临床转化可能。

“交叉学科的发展有利于各个学科之间发挥各自的特长，更好地提升药物的治疗效果，为病人治疗疾病，具有广泛的社会效益。”张还添表示，以缓解患者疼痛和病情进展为目的，交叉学科在转化医学中的应用具有广阔的前景。（来源：中国科学报 朱汉斌）

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122483

靶向BRD4重编程滑膜巨噬细胞的JQ1@PSLs制备及延缓骨关节炎进展示意图。 

JQ1@PSLs可以有效降低OA的疼痛敏感性。

JQ1@PSLs能有效缓解骨关节炎进展中的滑膜炎症和软骨降解。本文由张还添供图。