近日，香港大学何健团队利用UiO-69型框架支撑的铜三线态光敏剂，实现了一系列分子间交叉[2+2]环加成反应，并首次实现了可见光诱导的简单苯乙烯与缺电子烯烃的分子间交叉[2+2]环加成。

2024年2月23日，这一重要成果以“Visible light-mediated intermolecular crossed [2+2] cycloadditions using a MOF-supported copper triplet photosensitizer”为题发表在Nature Catalysis期刊上。香港大学化学系何健教授为该论文通讯作者，论文第一作者为何健教授课题组博后郭军博士以及博士生夏琦。

芳基取代的环丁烷骨架广泛存在于生物活性分子中（见图1a）。环丁烷的构建方法对于天然产物的合成和新型药物的研发至关重要。通过过渡金属或有机光敏剂的电子或能量转移机制来活化苯乙烯类化合物，在可见光诱导下进行[2+2]环加成反应是目前制备此类含环丁烷骨架化合物的最直接方法之一（见图1b）。电子转移机制下的[2+2]环加成反应主要局限于富电子苯乙烯（通常含4-甲氧基取代基），底物局限性非常大。三线态能量转移活化双键策略为更广的底物范围提供了可能。虽然Yoon课题组于2012年就首次报道了三线态能量转移机制下1,2-二取代苯乙烯分子内交叉[2+2]环加成反应，但直到2020年理化所吴骊珠院士课题组才实现简单苯乙烯分子间的环加成。最近报道了以铱三重态光敏剂催化的几种环外亚苄基类底物参与的与缺电子烯烃的环加成反应。而在能量转移的非均相光催化领域，只有量子点促进苯乙烯环加成反应的报导，但是其底物仅局限于含有羧基取代的苯乙烯。尽管近十年来三线态光敏化的研究取得了重大进展，但开发简单苯乙烯与其他烯烃的分子间交叉环加成反应仍然是可见光光催化中的重大挑战。

近年来，使用地球储备资源丰富且毒性较低的金属（例如铜）制备可多次循环使用的高活性可见光催化剂成为化学家们未来的研究重点之一。由于其高光化学可调性和相对较长的光激发态寿命，具有双齿氮和双齿磷配体的铜（I）配合物作为光氧化还原催化剂和光敏剂在各种光介导的有机转化应用中越来越多。虽然可用2,2-双(二苯基膦)-1,1-联萘（binap）替换常用的4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（xantphos）来提高铜光敏剂的三线态能量转移活性，但是其相应的阳离子铜(I)配合物，例如[Cu(dmp)(binap)]⁺（dmp = 2,9-二甲基-1,10-菲咯啉），在光照射条件下极其不稳定（见图1c）。

为了解决上述铜光敏剂的光不稳定性，挑战和突破环加成反应的局限性，香港大学何健团队提出通过将binap配位的铜(I)配合物固载到结构稳定的金属有机框架（MOF）载体的有机连接体上的方式，从而有效防止铜三重态光敏剂的光诱导分解。此外，铜(I)配合物激发态寿命将会因金属有机框架的限域效应而延长有利于开发能量转移机制下铜诱导可见光驱动的[2+2]环加成反应。基于此，何健团队利用UiO-69框架支撑的铜三线态光敏剂，实现了一系列分子间交叉[2+2]环加成反应，其中首次实现了可见光诱导的简单苯乙烯与缺电子烯烃的分子间交叉[2+2]环加成（见图1d）。将binap配位的铜(I)配合物固载在MOF上，这显著提高了铜光敏剂的光稳定性和光催化活性。这类新开发的非均相铜光催化对环加成反应表现出极其广泛的底物适用范围、优异的催化效率和显著的催化剂稳定性。此工作为设计用于各种能量转移介导的有机转化中高反应性、高稳定性铜光敏剂提供了一种通用方法。

图1：可见光诱导苯乙烯类化合物分子间[2+2]环加成反应。图片来源：Nat. Catal.

为了凸显该催化体系的优越性，作者选取1-萘乙烯和丙烯酸甲酯的环加成作为模板反应，考察了常用均相以及异相光敏剂在此环加成反应中的催化活性（见图2）。除了MOF固载的异相binapCu光敏剂，常用的均相铜、钌、铱光敏剂以及文献报道的异相光敏剂均不能有效促进该转化。

图2：不同催化剂在[2+2]环加成反应中催化活性对比。数据来源：Nat. Catal.

在确定反应最优条件后,作者首先考察了苯乙烯与缺电子烯烃间的分子间[2+2]反应（见图3）。结果显示，系列α,β不饱和羰基化合物均能够高效转化（1–15）。值得关注的是，当使用富马酸二甲酯作为缺电子烯烃考察苯乙烯底物范围时，其用量降低到1.2当量仍不影响反应活性（8–15）。随后，作者选取丙烯腈作为缺电子烯烃，对苯乙烯类化合物底物范围进行了进一步的考察（16–34）。值得指出的是，对于更具挑战性的简单对位取代苯乙烯类化合物，该催化体系也能以中等产率得到目标化合物（16–22）。除末端取代单取代烯烃，该反应体系也能很好地兼容1,1-双取代、1,2-双取代以及1,2,2-三取代烯烃（29–34）。1,1-二取代乙烯基硼酸酯能以45%的产率得到对应的含硼四元环化合物（35）。

图3：苯乙烯类化合物与缺电子烯烃反应底物范围。图片来源：Nat. Catal.

对于不同苯乙烯类化合物之间交叉[2+2]环化，该非均相铜催化体系展现出了更高的催化活性，仅需使用0.02 mol%催化剂就能得到理想的反应收率，TONs值最高可达4750（见图4）。作者随后对底物的电子效应以及位阻效应进行了系统性考察（36–67）。结果显示，该催化体系具有非常广泛的底物范围。此外，该催化体系也具有优异的官能团容忍性，烷基、烷氧基、卤素、醛、酮、酯、酰胺都能很好地兼容。稠环化合物以及杂环化合物也能很好地参与该转化。

图4：不同苯乙烯类化合物间[2+2]环化反应底物范围。图片来源：Nat. Catal.

该催化体系也能很好地拓展到环外亚苄基类化合物与缺电子烯烃间环化反应，具有优异的底物适用性（68–85）。尽管Knowles课题组使用均相Ir(III)光敏剂在2021年实现了环外亚苄基类化合物与缺电子烯烃间[2+2]反应，但该非均相铜催化体系可以拓展到环氧芳叉类化合物与苯乙烯间的交叉[2+2]环化反应（86–97）。含卤素（89–92）、吡啶基（93）、吲哚基（94）、苯并呋喃基（95）以及苯并噻吩基（96）类化合物都能很好兼容该体系。1,1-二苯基乙烯作为底物也能高产率获得目标螺环化合物97。

图5：环外亚苄基类化合物与缺电子烯烃以及苯乙烯间[2+2]环化反应底物范围。图片来源：Nat. Catal.

随后，作者测试了该新型非均相铜光催化剂的循环稳定性（见图6）。在中等转化率条件下，该催化剂能保持6轮催化循环活性不变且循环后催化剂表征数据与反应前保持一致（粉末X射线衍射、电镜、吸附等）。

图6：催化剂循环稳定性测试。图片来源：Nat. Catal.

机理研究表明：（a）相比于均相铜络合物，MOF固载的异相催化剂具有更长的激发态寿命以及更高的三线态能量；（b）激发态MOF催化剂氧化还原电位不足以氧化或者还原苯乙烯，排除了反应历经电子转移路径；（c）反应中三线态能量抑制剂的加入明显抑制了[2+2]环化过程；（d）1-乙烯基萘对于MOF固载的最优催化剂具有明显的荧光猝灭现象；（e）苯乙烯反应级数测定为4.28，表明了反应过程中苯乙烯聚集的可能性。综上，作者认为反应经三线态能量转移实现[2+2]环化过程机理：首先，在框架内聚集的苯乙烯被光敏剂激发生成三线态1,2-双自由基。该双自由基对缺电子或者苯乙烯加成得到三线态1,4-双自由基，最后再经系间穿越以及自由基再结合得到目标环丁烷类产物。

图7：反应机理研究。图片来源：Nat. Catal.

总结

何健团队利用UiO-69型框架支撑的铜三线态光敏剂，实现了一系列分子间交叉[2+2]环加成反应，并首次实现了可见光诱导的简单苯乙烯与缺电子烯烃的分子间交叉[2+2]环加成。将binap配位的铜(I)配合物固载在MOF这一方法显著提高了铜光敏剂的光稳定性并延长了光敏剂三线态寿命。这种新开发的非均相铜光催化对环加成反应表现出广泛的底物范围、高效的催化活性和优异的光稳定性。此工作为设计用于能量转移介导的有机转化中高反应性、高稳定性铜光敏剂提供了新思路。

该研究工作获得国家自然科学基金委员会、合成化学国家重点实验室、香港研究资助局和裘槎基金会的经费资助。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41929-024-01112-9