2023年4月27日，中国科学院有机化学研究所的刘国生研究员与香港科技大学林振阳教授团队合作在Nature Chemistry期刊上发表了一篇题为“Regio- and enantioselective remote dioxygenation of internal alkenes”的研究成果。首次实现了钯催化内烯烃的迁移双氧化反应，反应具有优秀的区域和立体选择性，其中在吡啶-噁唑啉配体（Pyox）的吡啶C-6位上引入官能团是调控反应化学和区域选择性的关键；该反应对于简单内烯烃和各种一端官能团取代的内烯烃均表现出非常优秀的对映选择性和区域选择性，为高效合成1,n-二醇类化合物提供了新方法。
博士后李笑男和香港科技大学博士后杨题隆是论文共同第一作者，刘国生研究员和林振阳教授是论文共同通讯作者，上海有机化学研究所为第一单位。
光学活性的1,n-二醇是一类重要的有机化合物，广泛存在于天然产物和药物片段中，是重要的合成子。内烯烃的直接对映选择性氧化的方法是合成这类化合物最高效的方法，尤其是过渡金属催化不对称反应为化学家提供了合成光学纯醇的强大工具。然而，由于位阻作用，过渡金属催化内烯烃的反应活性往往较低，其对映选择性官能化是极具挑战的，更不用说是非对称的内烯烃，其区域选择性更难控制。
过渡金属催化内烯烃的官能化反应一般是经过金属和双键π配位，活化烯烃接受亲核试剂进攻，发生亲核金属化反应，不对称的非活性内烯烃由于双键两侧位阻，电性相差不大（例如：2-戊烯中的甲基和乙基），其区域选择性很难控制，因此形成的烷基金属中间体经过官能团化反应得到低选择性的区域异构体。在这些反应中，亲核金属化往往是不可逆的，而烷基金属物种的官能化往往是反应的决速步。目前有关内烯烃的区域选择性官能化报道主要集中于有导向官能团或者极化烯烃双键的内烯烃。
图1：内烯烃的分子间官能团化反应。
近年来，上海有机化学研究所的刘国生课题组致力于末端烯烃的不对称的双官能团化研究，发现在Pyox配体中的吡啶C-6位引入大位阻基团可以调高钯催化剂的亲电性以此来活化烯烃。由此发展了基于Pd(IV)的非活性端烯的分子间不对称双氧化和氧羰基化反应（Nat. Catal.2021, 4, 172；Angew. Chem. Int. Ed.2021,60, 14881）。在此基础上，他们探索了内烯烃的不对称迁移双氧化反应，设计合成了新型的吡啶噁唑啉配体，首次实现了内烯烃的高区域选择的不对称迁移双氧化反应。DFT计算表明，吡啶噁唑啉配体在反应中非常重要，可以降低氧钯化反应能垒，使其成为可逆过程；通过碳碳双键两边烯丙位碳氢键的差异，促使第一个钯氢迁移反插入的过程成为区域选择性的决定步骤。他们在Pd(OAc)2为催化剂，PhI(OAc)2为氧化剂的条件下，实现了简单非活化的内烯烃的不对称迁移双氧化反应，该反应同样适用于各种官能团取代的内烯烃，反应高区域选择性和对映选择性地得到α-加成的双羧酸酯化合物（最高得到regio:50:1, 95% e.e.）。此外，含有手性中心的内烯烃也能顺利进行反应，含药物分子和天然产物片段的复杂内烯烃也适用于此反应。
图2：钯催化内烯烃的不对称迁移双氧化反应。
图3：钯催化内烯烃的不对称迁移双氧化反应的底物拓展。
因此，该反应为从廉价易得的烯烃出发转化为1,n-二醇类化合物提供了高效途径。（来源：科学网）
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41557-023-01192-3
