当期封面。 研究团队供图
可待因（1）的简洁全合成路线。 研究团队供图
近日，澳大利亚科学院院士、暨南大学药学院先进与应用化学合成研究院院长Martin G. Banwell团队在吗啡喃镇痛药全合成领域取得重大进展，以史上最短的制备工艺实现了吗啡喃的快速、高效、简洁合成。相关研究发表于Angewandte Chemie，并被选为当期封面论文。Lorenzo White博士为该论文第一作者，博士生胡南、何玉涛研究员分列第二、三作者，Martin Banwell院士和蓝平副研究员为共同通讯作者。
吗啡喃镇痛药直接作用于中枢神经系统，可选择性减轻人体的痛觉，临床上用于急性或慢性的疼痛。全世界范围内在2021年共计生产了近1000吨吗啡喃镇痛药，以吗啡、可待因为代表，被广泛用于临床镇痛。当前该类镇痛药主要依靠从罂粟中分离、纯化制备，生产过程不易管控，且容易受到气候相关灾害和地缘政治冲突影响。
作为有机合成历史上的明星分子，吗啡喃生物碱的合成至今仍然具有较大的挑战性，众多世界知名化学实验室一直致力于研发高效、经济的吗啡喃合成工艺。在已发表的关于吗啡喃的不对称全合成工作中，步骤最短为15步，最长为31步，且尚无一条全合成路线具备工业化应用潜力。
在本项研究工作中，研究团队以市售碘代异香兰素为起始原料，经Wittig烯化反应制备中间体，再与市售碘代2-环己烯酮经不对称还原、Suzuki偶联后生成的醇发生Mitsunobu反应，后经一锅法（两次Heck环化反应）构建了吗啡喃母核，再经光催化的Redox反应合成哌啶环结构，最后引入烯丙位的β-羟基实现了吗啡喃生物碱可待因、去甲可待因的不对称全合成工作。
该工艺路线只需7步反应，总反应时间仅为24小时，总收率达到了史无前例的12%。这是目前为止最短的可待因全合成路线，该工作发展的策略可极大地提高吗啡喃药物合成的效率，为实现可管控的吗啡喃药物大规模工业化合成提供了新的机遇。
相关研究工作得到了国家海外英才计划、国家自然科学基金、科技部外国青年人才计划、广东省自然科学基金等项目的资助。（来源：中国科学报 朱汉斌）
相关论文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202203186
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